Ny testrutin för kiralt amfetamin minskar risken att missa sidobruk

Amfetamin används som läkemedel vid ADHD-behandling vid sidan av förstahandspreparatet metylfenidat [1-3]. På grund av risken för skadligt bruk, beroendeutveckling och felanvändning (sidomissbruk, spridning) [4] har Läkemedelsverket lämnat rekommendationer för hur behandlingen kan genomföras patientsäkert [1]. Innan den påbörjas ska drogfrihet säkerställas, exempelvis genom drogtestning, och även under behandling kan det behöva tas kontrollprov för dosjustering eller kontroll av följsamhet och sido­missbruk [1]. Den senare tillämpningen har ibland ifrågasatts [5] eftersom många patienter med ADHD inte har bakom­liggande drogproblem eller är vana vid att behöva genomgå drogtestning.

Vid ADHD-behandling med metylfenidat kontrol­leras följsamheten genom testning av modersubstansen eller metaboliten ritalinsyra [6]. Vid behandling med amfetamin är detta mer komplicerat, eftersom amfetamin förekommer som två enantiomerer (spegelformer) [7], dex(tro)amfetamin (D-enantiomeren; även kallad S-amfetamin) och levoamfetamin (L-enantiomeren; även R-amfetamin) (Figur 1). D-formen anses ha kraftigare dopamineffekt [8] och utnyttjas i dagens godkända ADHD-läkemedel. Illegalt amfetamin är ett racemat och innehåller lika delar D- och L-amfetamin [9]. För att skilja mellan legal och illegal användning av amfetamin krävs stereoselektiv (kiral) analys som mäter båda formerna var för sig [10]. 

Kiral amfetaminanalys utförs i dag vid flera svenska laboratorier, men gränsvärdet, uttryckt som kvoten L/D-amfetamin, för att bekräfta behandlingsföljsamhet eller indikera sidointag av illegalt amfetamin skiljer sig delvis åt. Mätningen av L/D-kvoten har sitt ursprung i studier med tidigare godkända amfetaminläkemedel [9, 11] som, till skillnad från dagens godkända D-amfetaminbaserade produkter, även innehåller L-amfetamin [3]. Detta innebär att det finns risk för »kryphål« med dagens testningsrutin. 

Denna rapport rekommenderar en ny rutin för kiral amfetaminanalys och svarsrapportering vid monitorering av ADHD-behandling. Förslaget är anpassat till dagens godkända amfetaminläkemedel och syftar till att förbättra och underlätta den kliniska tolkningen av provresultatet. 

Nuvarande rutin för kiral analys av amfetamin

Kiral amfetaminanalys utförs i urin-, saliv- eller blodprov, där urinanalys är vanligast. Ibland screenas urinprovet först med en immunkemisk metod baserad på antikroppar mot D-amfetamin. Vanligen går prov vidare till kiral analys endast om screeningresultatet indikerar en D-amfetaminkoncentration över 500 µg/l (motsvarar en total amfetaminkoncentration på 1000 µg/l vid intag av racemiskt amfetamin), vilket är rekommenderat gränsvärde vid drogtestning [12]. Gränsvärdet vid verifikationsanalys baserad på masspektrometrisk detektion är 200 µg/l [12]. 

Kiral amfetaminanalys sker med vätskekromatografi kombinerad med masspektrometri (LC–MS). Om inget amfetamin påvisas, trots ett positivt scree­ningresultat, kan det bero på att provet innehöll något annat som antikropparna reagerade på. Scree­ningmetoder för »amfetaminer« täcker ofta in även and­ra substanser, till exempel metamfetamin och ec­stasy (MDMA) [12], men även nätdroger kan ge utslag [13]. Metamfetamin omvandlas delvis till amfetamin i kroppen [14] och kan därmed ge utslag som illegalt amfetaminintag vid kiral analys. Metamfetamin förekommer både som racemat och ren D-enantiomer [15], och intag av rent D-metamfetamin skulle följaktligen kunna misstolkas som D-amfetaminintag om testning av metamfetamin inte utförs. En låg koncent­ration L-amfetamin, och L-metamfetamin, kan även härröra från behandling med parkinsonläkemedlet selegilin [16].

Resultatet från kiral amfetaminanalys rapporteras som koncentrationskvoten L/D-amfetamin. Eftersom dagens godkända amfetaminläkemedel för ADHD-behandling baseras på D-amfetamin (Elvanse, långverkande läkemedel bestående av lisdexamfetamindimesylat som gradvis hydrolyseras till D-amfetamin i blodet, och Attentin, kortverkande medel avsett för barn och ungdomar under 18 år som innehåller dexamfetaminsulfat) ska dock L-amfetamin inte förekomma i provet. 

Undantaget är behandling med licenspreparat som innehåller L-amfetamin – Metamina (ca 5 procent), Adderall (ca 25 procent) och Amfetamin 5 mg (ca 50 procent), vilka försvårar tolkningen av provresultat från kiral analys. Vid intag av enbart racemiskt amfetamin blir L/D-kvoten teoretiskt 1, men i slutfasen av eliminationskurvan kan den vara högre (över 2) eftersom L-amfetamin elimineras långsammare än D-amfetamin [8, 17].

Begränsningar med nuvarande analysrutin 

Gränsvärdet för L/D-amfetaminkvoten för att skilja legal användning av ett förskrivet ADHD-läkemedel från sidointag av illegalt amfetamin varierar mellan 0,01 och 0,25 vid svenska laboratorier. Provresultatet åtföljs av en svarskommentar, men även där varierar rutinerna. Med det högsta gränsvärdet kan provet följaktligen innehålla en fjärdedel »illegalt« L-amfetamin och ändå hamna under gränsen. 

Ett annat problem med dagens analysrutin, om tiden för provlämning är känd i förväg, är att ett illegalt amfetaminintag kan »spädas ut« (L/D-kvoten sänkas) genom intag av det förskrivna läkemedlet före provtagningen. Maximal amfetaminkoncentration i blodet uppnås efter 3–4 timmar även med långverkande lisdexamfetamin, och med 10–12 timmars halveringstid är urinkoncentrationen hög det efterföljande dygnet [17, 18]. Om urinen dessutom späds ut genom vätskeintag före provtagningen [19] kan L-amfetaminhalten hamna under mätområdet. 

Erfarenheter från kiral amfetaminanalys 

Resultat från kiral amfetaminanalys i urinprov under 2013–2019 (Figur 2) indikerar att kiral analys är en effektiv metod för att monitorera följsamhet vid ADHD­-behandling. I Figur 3 framgår övergången under 2014–2015 från det tidigare godkända ADHD­-läkemedlet Metamina (numera licenspreparat), som innehåller ungefär 5 procent L-amfetamin, till dagens godkända läkemedel Elvanse och Attentin, som baseras på D-amfetamin. Resultaten indikerar även att sidointag av illegalt amfetamin är ett problem vid ADHD-behandling, vilket stämmer med nyligen publicerade data [20] och belyser nyttan med och behovet av kiral analys.

Förslag på ny rutin för kiral amfetaminanalys 

Mätning av L/D-amfetaminkvoten för att kontrol­lera följsamhet till ADHD-behandling och sidointag av illegalt amfetamin är inte längre optimalt, eftersom dagens godkända läkemedel baseras på D-formen. En undersökning vid Karolinska universitetslaboratoriet hittade endast spårmängder av L-am­fetamin (mindre än 2 promille) vid analys av Elvanse (efter hydrolys av lisdexamfetamindimesylat med humana blodkroppar) [21] och Attentin. Ett bättre alternativ, som dessutom underlättar tolkningen, är att rapportera provets totala amfetaminkoncentration (kan erhållas från rutinmässig droganalys eller från summan av D- och L-amfetamin vid kiral analys) och ange förekomsten av L-amfetamin i procent (Fakta 1). Utan intag av illegalt amfetamin ska L-amfetamin inte förekomma, men för att utesluta falskt positiva resultat på grund av spårmängder av L-amfetamin i läkemedlet kan gränsvärdet sättas till mindre än 1 procent, eller så lågt som möjligt i prov med låg amfetaminkoncentration. 

Resultat från kiral analys i urinprov vid Karolins­ka universitetslaboratoriet under 2013–2019 visade att den totala amfetaminkoncentrationen i 6 683 prov utan mätbart L-amfetamin var i medeltal 9 522 µg/l (medianvärde 5 364 µg/l). Spridningen var dock stor (2,5:e–97,5:e percentilen: 665–41 895 µg/l), och i 7 procent av fallen understeg koncentrationen 1 000 µg/l. Koncentrationen beror på flera faktorer, som läkemedelsdos, individuella skillnader i utsöndringshastighet, urinprovets utspädning [19] och inte minst när provet togs i förhållande till senaste dos (Elvanse intas vanligen en gång per dag på morgonen, Attentin en till två gånger dagligen). I 912 prov med en L/D-kvot över 0,75, vilket indikerar huvudsakligen illegalt am­fetaminintag, var totalkoncentrationen betydligt hög­re, i medeltal 68 074 µg/l (medianvärde 24 076 µg/l), och endast 0,9 procent hade en koncentration under 1 000 µg/l. Eftersom amfetaminkoncentration i allmänhet är mycket högre vid illegalt intag underlättas möjligheten att upptäcka sidointag under ADHD-behandling genom kiral analys. I prov med låg amfetaminkoncentration och i utspädda urinprov krävs dock en känslig analysmetod [20]. 

Konklusion

Rutinerna för kiral amfetaminanalys och svarsrapportering vid monitorering av ADHD-behandling behöver uppdateras och anpassas till dagens godkända läkemedel som baseras på D-amfetamin. Detta underlättar även tolkningen av provresultat vad gäller att bekräfta följsamhet i behandling och upptäcka sidointag av illegalt amfetamin. Förslaget innebär en övergång från dagens kvotmätning till att rapportera provets totala amfetaminkoncentration och ange förekomst av »illegalt« L-amfetamin i procent (Fakta 1). Genom att utnyttja ett lågt gränsvärde för L-amfetamin minimeras risken för att missa sidointag, vilket kan ske med dagens testrutin. 

Det ska noteras att det förekommer ADHD-behandling med licenspreparat som innehåller 5–50 procent L-amfetamin. Dessa rekommenderas inte för nyinsättning [1] eftersom användningen försvårar kontroll av behandlingsefterlevnad genom kiral analys. För att undvika misstag vid tolkningen av kirala analysresultat är det viktigt att notera aktuellt ADHD-läkemedel.

Den föreslagna analys- och svarsrutinen för kiralt amfetamin kan tillämpas med alla provtyper; urin är vanligast i dag. Eftersom många ADHD-patienter inte har bakomliggande drogproblem och är ovana vid att behöva genomgå drogtestning kan urinprovtagning, speciellt övervakad, upplevas obehaglig [19]. Saliv (»munvätska«) är en alternativ provtyp [22], och möjligheten att påvisa amfetamin i ett salivprov är generellt god [23, 24]. Användning av salivtestning skulle underlätta provtagningen för både patienter och vårdpersonal, men en analytisk nackdel är att amfetaminkoncentrationen i saliv är lägre än i urin, men högre än i blod [20, 25].

Läs även Medicinsk kommentar: Välkommet med ny standard för kiral analys av amfetamin