Lärdomar från coxibernas uppgång och fall

Sune Bergström, Bengt Samuelsson och John Vane fick Nobelpriset 1982 för sina upptäckter av prostaglandinernas effekter. Denna grupp vävnadshormoner visade sig vara involverad i en rad biologiska reglersystem, bl a det inflammatoriska svaret vid vävnadsskada.
Kartläggningen av prostaglandinerna ledde till utvecklingen av flera nya läkemedel inom obstetrik, astma och hjärt–kärlområdet. Speciellt uppmärksammade blev hämmare av prostaglandin-endoperoxidsyntas, de s k COX-2-hämmarna (coxiberna).
Dessa antiinflammatoriska, smärtstillande medel lanserades 1999 som ett säkrare och effektivare alternativ till befintliga NSAID-preparat [1]. Förhoppningar om andra positiva effekter som cancerskydd fanns också [2].
Efter rapporter om ökad risk för hjärt–kärlhändelser och stroke drogs Mercks Vioxx och andra coxiber in från marknaden år 2004 [1, 3]. De skadeståndsprocesser som inleddes efter indragningarna har nyligen även involverat flera medicinska tidskrifter [4], vilket gett eko i svenska massmedier. Såväl stora goodwill-värden som stora pengar står på spel. Merck, tillverkaren av Vioxx, processar med 30 000 målsägande och har redan betalat 4,85 miljarder dollar i förlikning [5].
De interna dokument som offentliggjorts i samband med rättegångarna har väckt en rad kritiska frågor kring företagskulturen i läkemedelsbranschen, forskarsamhällets integritet och vetenskapliga tidskrifters ansvar för de studier de publicerar [6, 7].

Brott mot publiceringsetiska regler
Nya läkemedel kommer ofta ut på marknaden efter en från biverkningssynpunkt relativt kort observationstid – vill man ge patienter snabb tillgång till nya mediciner måste man också acceptera att oväntade bieffekter dyker upp efter en tids klinisk användning.
I fallet med coxiberna var de nu aktuella hjärt–kärlbiverkningarna inte helt oväntade; Mercks egna forskningschefer hade tidigt påtalat riskerna [8]. Även när farhågorna styrktes av de första säkerhetsanalyserna valde den dåvarande företagsledningen att avvakta i stället för att agera [3, 7]. Man kan spekulera över huruvida maktbalansen mellan företagens forskningsavdelningar och marknadsavdelningar har varit den rätta.
Men inte bara säkerhetsrutinerna utan även sättet att bedriva de kliniska prövningarna har väckt kritik. I takt med att kliniska studier blir allt större involveras fler forskare i insamling, analys och tolkning av resultaten.
Det förutsätts dock att det är studiens huvudförfattare som gör en självständig och kritisk utvärdering av tillgängliga data och formulerar undersökningens slutsatser. Här visar de interna dokumenten att industrins egna konsulter stått för analys, utvärdering och utformning av manuskripten. De namnkunniga forskare som sedermera stått som huvudförfattare har kommit in i bilden först när ett färdigt manuskriptutkast förelegat [6].
Att få hjälp med manuskriptarbetet är en sak. Att inte redovisa vem som är den egentliga författaren – framför allt om personerna i fråga varit arvoderade konsulter – är ett klart brott mot publiceringsetiska regler vad gäller s k spökskrivare.

Kända tidskrifter kritiseras för missar
Tidskrifter som publicerar läkemedelsstudier tar också på sig ett speciellt ansvar. Läkarkårens attityder till nya läkemedel eller behandlingsmetoder påverkas i hög grad av studier publicerade i oberoende och ansedda tidskrifter. Flera positiva studierapporter leder till ökad förskrivning.
Stora och kända tidskrifter som Circulation, Annals of Internal Medicine och JAMA får nu kritik för att ha publicerat för coxiberna överdrivet positiva studier, där preparatens risker bagatelliserades [1].
I efterhand har tidskrifterna förklarat att de blivit förda bakom ljuset av att författarna inte redovisat sina ekonomiska bindningar till företagen [9]. Det kan så vara, men redan tidigt kom rader av kritiska insändare och kommentarer som påtalade inkonsekvenser och oklarheter i de publicerade studierna och som varnade för riskerna med kardiovaskulära biverkningar [9, 10].
Varför tidskrifternas expertgranskare tycks ha missat det som kritiska och uppmärksamma läsare så snabbt genomskådat återstår att utreda.

Aggressiv lansering – vida indikationer
Det finns flera lärdomar att dra från coxibernas uppgång och fall. Behovet av nya läkemedel, även oprövade sådana, kommer troligen inte att avta utan snarare öka. Frågan är i vilken omfattning nya medel ska förskrivas innan man vunnit längre tids erfarenheter.
Bland rofecoxibanvändarna (Vioxx) ökade antalet kardiovaskulära tillbud med 16 per 1 000 jämfört med det förväntade. Detta skulle troligen ha betraktats som en mycket låg risk om förskrivningen begränsats till de grupper där effektiva och säkra behandlingsalternativ saknats.
Med en aggressiv marknadsföring vidgades indikationerna till grupper där mer beprövade alternativ var att föredra, vilket ledde till att så många som 80 miljoner personer i USA beräknas ha tagit Vioxx under 1999–2004 [1]. Med så många användare får även små risker stora konsekvenser.
Att det kommer fler biverkningslarm som oroar allmänheten beror till en del på att studierna omfattar allt större populationer, som följs med alltmer sofistikerade metoder. Att man upptäcker och rapporterar mer behöver inte bero på att läkemedlen har blivit farligare utan på att säkerhetsmarginalerna har ökat.
Det vore önskvärt om det säkerhetstänkande som i dag finns kring läkemedel kunde utvidgas till andra substanser som vi frikostigt stoppar i oss – från vitaminpiller till modedieter, som inte har undersökts på motsvarande systematiska sätt, trots att de potentiella riskerna inte alls behöver vara mindre.

Namnteckning ger tydlig signal
Tidskrifterna, som genom att publicera vetenskapliga artiklar påverkar förskrivningsmönster och klinisk praxis, måste skärpa kraven på referentgranskning (peer review). En sammanfattning av de rekommendationer som redan finns, men som inte tycks följas fullt ut, finns i en aktuell ledare i JAMA [4].
International Council of Medical Journal Editors (ICMJE) rekommenderade för flera år sedan att tidskrifter måste be varje författare att precisera exakt vilken roll de har haft i datainsamlingen, dataanalysen och skrivandet av manuskriptet. Uppdrag för industrin ska inte diskvalificera från att publicera, men potentiella jäv måste redovisas på ett transparent sätt. Författarna bör också underteckna en förbindelse att de har lämnat korrekta och fullständiga uppgifter kring studien.
Min uppfattning är att denna enkla formalitet – att be författarna underteckna en förbindelse – skickar viktiga och tydliga signaler till forskarsamhället. Många tidskrifter ställer av olika skäl inga sådana krav.

Tidningsägarna måste ta ansvar
Majoriteten av de tidskrifter som publicerar läkemedelsstudier och artiklar kring läkemedelsfrågor ägs av läkarförbund eller vetenskapliga läkarorganisationer.
Många av dessa står i dag i den paradoxala situationen att deras material, som blivit fritt tillgängligt via Internet, får en allt större spridning samtidigt som antalet betalande prenumeranter och intäkter sjunker. Artiklar som kräver en dyrbar och arbetskrävande referentgranskning kan få lägre prioritet än snabba nyheter och annan läsning som kostar mindre att producera – och som lockar prenumeranter.
Om läkarkåren vill ha ett inflytande över hur läkemedel används, måste man genom sin ägarroll i vetenskapliga publikationer uppmuntra publicering av studier kring läkemedelsfrågor och skapa förutsättningar för att kvaliteten i referentgranskningen prioriteras.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.