Diabetes mellitus och cancer är folksjukdomar som påverkar sjukvården och det dagliga livet för 100 000-tals svenskar. Folkhälsorapport 2009 indikerar att det finns en stigande andel individer med typ  2-diabetes [1], främst som ett resultat av en åldrande befolkning men även på grund av sänkningen av den dia­gnostiska gränsen för dia­betes sedan 1998. Stigande ålder är dessutom en gemensam riskfaktor för de flesta cancersjukdomar, med få undantag.
Flera epidemiologiska observationsstudier har nyligen uppmärksammat att det finns en ökad cancerförekomst hos patienter såväl med typ 1- som typ 2-diabetes, men också att cancer förekommer i varierande grad vid olika diabetesbehandlingar i den senare gruppen [2].
Mycket talar således för att vissa former av cancer är vanligare vid diabetes, t ex pankreas-, bröst- och koloncancer [2]. Det har varit kontroversiellt om risken för prostatacancer påverkas av diabetes, och olika studier har angivit motsägande fynd. En aktuell metaanalys talar dock för att det inte föreligger någon överrisk för denna cancertyp, snarare en liten underrisk. Det skulle kunna förklaras av att prostatacancer i förs­ta hand är den gamle mannens sjukdom och att hög ålder i kombination med annan sjukligheten försvagar analysen av ett eventuellt orsakssamband [3].

Även mortalitet i cancer tycks ökad
Vad skulle kunna vara orsaken till en ökad cancerrisk vid diabetes? Förutom biologiska förklaringsmodeller – sambanden med tidigt åldrande, fetma, insulinresistens och kronisk inflammation – skulle upprepade läkarkontakter kunna bidra till att cancer upptäcks oftare eller tidigare, i likhet med vad man finner för andra grupper av patienter med kroniska sjukdomar.
En möjlig bakomliggande patogenetisk faktor har föreslagits vara det trofiska och mitogena inflytandet av t ex förhöjda nivåer av insulin eller IGF-1 (insulinliknande tillväxtfaktor 1), liksom insulinets stimulerande effekt på dessa hormoners receptorer [4].
En sådan effekt skulle kunna leda till att redan existerande cancerceller lättare och snabba­re kan proliferera och tillväxa i antal för att till slut ge upphov till en symtomgivande tumör. Insulin förefaller inte vara onkogent i sig men däremot mitogent på friska och sjuka celler.
Data talar för att även mortaliteten i cancer är ökad vid diabetes, vilket indikerar att något i diabetessjukdomens genes kan vara av betydelse för såväl allvarlighetsgrad som progresshastighet av en etablerad cancer.

Möjligt samband med insulin glargin
En kontroversiell fråga som kommit i fokus under senare tid är om och i vilken utsträckning olika läkemedelsbehandlingar mot hyperglykemi skulle kunna tänkas öka eller minska cancerrisken.
Under sommaren 2009 har det från flera länder presenterats data från observationsstudier, som pekat mot en möjlig association mellan en långverkande insulinanalog (insulin glargin) och ökad cancerförekomst.
I en svensk studie baserad på data från bl a Socialstyrelsens register och Nationella diabetesregistret, där den totala can­cer­förekomsten inte var ökad hos kvinnor eller män, sågs ett ökat antal fall av bröstcancer hos kvinnor behandlade med insulin glargin som enda insulin jämfört med patienter som behandlades med NPH-insulin [5]. Detta samband kvarstod trots justering för olika omgivningsfaktorer. I andra observationsstudier från Tyskland [6] och Skottland [7] noterades likartade fynd, men inte i en brittisk studie [2].

Fler och bättre studier behövs
Detta har lett till en ledarkommentar i septembernumret av Diabetologia (organ för European Association for the Study of Diabetes [EASD]) av dess chefredaktör Edwin Gale och presidenten för EASD, professor Ulf Smith, Göteborg. De diskuterar ovannämnda observerade samband men poängterar studiernas metodologiska svagheter och efterlyser fler och bättre studier [8].
Sannolikt kommer dock aldrig en stor randomiserad långtidsstudie att genomföras för att kunna jämföra olika insulinsorter med varandra avseende effekter på cancer eller död. Näst bäst anser författarna det vara om man kan ackumulera och lägga samman data från ett flertal stora observationsstudier från olika länder för att därmed uppnå större statistisk styrka i sambandsanalyserna.
I den svenska studien noterades också en sänkt totalmortalitet vid glarginbehandling jämfört med annan insulinbehandling [5]. Insulin glargins totala effekter måste därför bedömas kritiskt, och gynnsamma och ogynnsamma effekter måste ställas mot varandra.
Varken FDA (Food and Drug Administration) i USA, EMEA (European Medicines Agency) i Europa eller Läkemedelsverket i Sverige har rekommenderat byte från insulin glargin till andra insulinformer, men betonat värdet av bättre studier.
EASD har också nyligen fattat beslut om ett stort anslag till forskning om sambanden mellan diabetes och cancer, vilket ytterligare kommer att öka kunskapen om grundläggande mekanismer.

Lägre risk med metformin/glitazoner?
Finns det då även exempel på motsatsen, dvs att viss diabetesbehandling kan innebära en lägre cancerrisk än förväntat? För metformin har studier antytt en lägre cancerrisk [9], så även vid glitazonbehandling med lägre förekomst av bröstcancer (pioglitazon) [10] och pankreascancer (rosiglitazon) [11], även om totalantalet cancerfall inte skilde sig från jämförande behandling eller placebo.
En gemensam förklaringsfaktor skul­le i så fall kunna vara att dessa behandlingsformer minskar hyperinsulinemin genom förbättrad insulinkänslighet i lever, fettväv och muskulatur. Även om sådana cancerpreventiva effekter inte är stora, kan de avslöja något om skyddande mekanismer jämfört med annan behandling som ökar cirkulerande insulinnivåer.
Det finns också studier som antyder att det skulle kunna finnas en nytta med att använda dessa läkemedelsklasser som adjuvans i cancerterapi – även hos personer utan diabetes.

Sambanden behöver förklaras
Sammanfattningsvis finns det studieresultat från olika håll som talar för att dia­betes är associerat med ökad förekomst av vissa cancerformer och ökad dödlighet i cancer och att detta skulle kunna förklaras av hyperinsulin­emi och dess tillväxtstimulerande effekter på insulin- och IGF-1-receptorn [4].
Det är mycket osäkert om det i detta avseende finns några kliniskt betydelsefulla skillnader mellan olika insuliner, och det är tänkbart att metformin och tiazolidindioner har skyddande effekter.
Det finns i dag inget stöd för att ersätta insulin glargin med andra alternativ i dia­betesbehandlingen. Det är dock mycket angeläget med fler studier dels av den långsiktiga säkerheten vid all dia­betesbehandling (inklusive de olika insulinerna), dels för att kunna förklara de epidemiologiska sambanden mellan diabetes och cancer.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden:
Peter M Nilsson har erhållit föreläsningsarvode från de flesta företag inom diabetes- och hjärt–kärlområdet: MSD, Pfizer, Lilly, Novartis, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb och GlaxoSmithKline.
Peter M Nilsson har deltagit i kliniska studier med användande av produkter från Lilly, Glaxo­SmithKline, MSD och Boehringer Ingel­heim.
Peter M Nilsson är/har varit medlem i advisory boards vid MSD, Novartis, Bristol Myers Squibb, AstraZeneca, Pfizer och Glaxo­­Smith­Kline för att ge vetenskapliga kommentarer och tolka studieresultat.

Björn Eliasson har erhållit föreläsningsarvode från de flesta företag med läkemedel inom diabetes- och hjärt–kärlområdet inklusive Sanofi-Aventis, Novo Nordisk och Eli Lilly Sweden AB.
Björn Eliasson har deltagit i kliniska studier med användande av produkter från ett flertal läkemedelsföretag inom diabetesområdet inklusive Sanofi-Aventis, Novo Nordisk och Eli Lilly Sweden AB.