Efter det att kvalitetsregisterstudien SITS-MOST visat att trombolys kan ges i sjukvården med effekt och säkerhet väl inom de sex större, äldre studiernas konfidensintervall [1] och ECASS 3-studien visat positiva resultat för behandlingsstart 3–4,5 timmar efter insjuknande [2] godkändes trombolys i EU-länderna.
Godkännandet är strikt begränsat. Det omfattar patienter i åldern 80 år och yngre, som inte har diabetes och tidigare stroke, inte bortfallssymtom som är för lätta eller för svåra och inte tidiga datortomografiska isch­emiska förändringar inom mer än högst en tredjedel av mediaartärens försörjningsområde. Godkännandet gäller de första 3 timmarna efter insjuknandet.
I de svenska nationella riktlinjerna 2009, liksom i ett antal andra länder, har start av trombolys 3–4,5 timmar efter insjuknandet fått prioritet; i Sverige prio­ritet 2 och trombolys inom 3 timmar har ­prioritet 1 på en 10-gradig skala [3].

Med gällande kriterier behandlas få
Sverige, med vår goda sjukvårdsorganisation och kvalitetsregister, finns bland dem som lyckats bäst i västvärlden med att implementera behandling med trombolys vid ischemisk stroke. Detta beskrivs ­mycket väl av Marie H Eriksson et al i detta nummer av Läkartidningen. I deras artikel visas att trombolysbehandling successivt blivit allt bättre spridd över landet och att användningen ökade till 7,9 procent år 2009.
Men andelen behandlade är fortfarande mycket liten i relation till målgruppen. Totalt 80 procent av alla ­stroke är ischemiska. Det är svårt att säga exakt hur stor ytterligare andel patienter som skulle kunna få behandling med nuvarande begränsande indikationer.
På grund av gällande kriterier undandras helt klart en mycket stor andel patienter från att ens komma ifråga för bedömning för behandling. Beprövad erfarenhet gör att en del patienter nu får trombolys utanför sjukvårdskriterierna. Det är dock stor skillnad mellan att behandla enstaka patienter utanför godkänd indikation på basis av klinisk erfarenhet och att behandla också utifrån vetenskaplig evidens.

Riskidentifikatorer inte klarlagda
Med målet att svensk sjukvård ska ut­övas under så lika förutsättningar som möjligt för alla patienter oberoende av geografiska och and­ra förhållanden och på basis av vetenskap och beprövad erfarenhet: Vilken evidens finns då för att behandla en vidare grupp patienter med ischemisk stroke?
Den senast uppdaterade Cochrane-metaanalysen om trombolys vid akut isch­emisk stroke har gett data för rekombinant vävnadsplasminogenaktivator (rt-PA, alteplas) från 11 randomiserade kontrollerade studier med totalt 2 977 patienter [4]. Det finns en klar positiv nettoeffekt mätt som andel oberoende överlevande med intravenös trombolys med behandlingsstart upp till 6 timmar efter insjuknandet jämfört med kontrollgrupp. Effekten är störst bland tidigbehandlade, men den är fortfarande signifikant upp till 6 timmar.
Variabiliteten mellan ingående studier ger dock en signifikant heterogenitet i kliniskt utfall vid 3 månader. Effektstorleken är därför oklar, och vi vet inte för vilka patienter effekten är positiv. Trombolys ger en 3-procentigt ökad risk för dödlig intrakraniell blödning. Trombolys tycks dock minska risken för tidig död, utom vid intrakraniell blödning.
Riskidentifikatorer för blödning, och markörer för behandlingsvinst, är inte säkert klarlagda. Kunskaper saknas för att kunna göra en individuell vinst–riskbedömning för den enskilda patienten.

Evidens saknas
Evidens saknas för kliniskt utfall i relation till ålder, kön, strokesvårighetsgrad, klinisk stroketyp, fynd vid datortomografi (DT) eller magnetkameraundersökning (MR), både vid slätundersökning och vid tillägg av per­fusions- eller angiografiundersökning med endera modaliteten. Inte heller finns evidens för betydelsen av baslinjefaktorer som plasmaglukos, behandling med aspirin eller andra trombocytaggregationshämmare fram till strokeinsjuknandet, inte heller för kombinationen diabetes och tidigare stroke. Blodtryckets och hjärtrytmens inverkan i det enskilda fallet är inte klarlagda [5].
Även om det som vid alla ischemiska tillstånd är helt klart att ju snabbare behandlingen sätts in desto bättre, är det bestickande att 3 timmar för vissa patienter redan kan vara för sent, medan 6 (eller fler) timmar kan vara tillfyllest för andra.
Determinanterna för lyckad reperfusion med rt-PA är oklara. Detta påpekas också i diskussionen i en artikel som omfattar metaanalys av sammanvägda individdata från de sex äldre, större studierna [6], nu med uppföljande tillägg av ECASS 3 och EPITHET [7].
Prospektiva hälsoekonomiska data för trombolys vid stroke saknas helt. All evidens för patienter över 80 år saknas [8].

Patienter över 80 år bör ingå i studie
Drygt 40 procent av alla patienter med ischemisk stroke är över 80 år [9]. I en systematisk översikt av icke-randomiserade studier jämfördes patienter under och över 80 år som fått trombolys [10].
Man fann ökad dödlighet och sämre effekt bland de äldre. På grund av obalans i baslinjedata och eftersom patientmaterialen inte var randomiserade kunde den enda slutsatsen dock bli att patienter över 80 år måste ges chansen att inkluderas i en randomiserad kontrollerad studie.

Svar om evidens fördröjs
För att förändra sjukvården krävs randomiserade kontrollerade studier. Utvecklingen för trombolys inom kardiologin vid akut hjärtinfarkt har visat att trots att metaanalys klart påvisade minskad risk för död vid trombolysbehandling jämfört med kontrollgrupp räckte det inte med att publicera de resultaten. För att få genomslag behövdes stora studier, helst där läkare själva deltog på olika typer av sjukhus [11].
Det var när resultaten från dessa randomiserade kontrollerade studier hade pub­licerats som trombolys mycket snabbt introducerades i den akuta hjärt­infarkt­vården [11]. Man hade då randomiserad evidens från 43 300 patienter. Inom kardiologin har man dragit nytta av dessa erfarenheter och fortsatt med randomiserade kontrollerade studier för att utvärdera effekten av nya metoder, t ex primär koronar intervention (PCI) vs intravenös trombolys [12].
Också vad gäller stroke finns randomiserade kontrollerade studier för undersökning av vinsten med intraarteriella, farmakologiska och mekaniska metoder för embolektomi jämfört med intravenös trombolys. Men flera av metoderna är godkända och används också öppet inom sjukvården utanför pågående studier, vilket fördröjer de evidensbaserade svaren.

Nya studier bekräftar behovet av data
Att nya studier av intravenös trombolys vid ischemisk stroke startas talar för att intravenös administration bedöms vara den troligen vanligaste formen för försök till rekanalisering under överskådlig tid. Dessutom bekräftar starten av nya studier klinikernas behov av randomiserade data.
I ­EXTEND baserar man inklusionsbeslut på förekomst av »mismatch«, dvs skillnaden mellan vad som bedöms vara kärninfarkten och kringliggande drabbad men sannolikt fortfarande viabel hjärnsubstans. I TESPI studeras behandling inom 3 timmar efter insjuknandet hos patienter över 80 år. I amerikanska PRISMS avser man studera 1 500 patienter med låg poäng (<6 av max 44) på National Institutes of Health stroke scale (NIHSS). IST-3 – störst och närmast slutmålet IST-3, en internationell studie av trombolys vid stroke där även Sverige deltar, är den största studien och den som är närmast slutmålet. I IST-3 undersöks om en vidare grupp av patienter än de som omfattas av sjukvårdsindikationen kan ha nytta av intravenös trombolys [13]. IST-3 har ingen övre gräns för kronologisk ålder, och behandlingen kan startas upp till 6 timmar efter säkert insjuknande. Studien, som är forskardriven, pågår i tolv länder. Sverige är det land som inkluderat flest patienter per capita. Storbritannien har hittills inkluderat 42–44 procent, Polen 14 procent, Sverige och Italien vardera 10–12 procent, övriga länder har randomiserat lägre andelar. Gemensamt försöker alla nu göra ett ryck i slutspurten till studiemålet. Patientinklusionen pågår till den 30 juni 2011 med uppföljning av de sist inkluderade efter 6 månader, dvs tiden för huvudeffektvariabeln »andel oberoende överlevande«. I januari 2012 stängs databasen. Vid europeiska strokekonferensen 2012 är det tänkt att de första huvuddata ska presenteras. IST-3 kommer att ge effektstorleken för intravenös trombolys. Kunskaperna relateras till kliniska och radiologiska baslinjefaktorer [5]. Alla DT-/MR-undersökningar, åtminstone två per patient, omgranskas av en blindad expertpanel. Detta ger unik randomiserad kunskap från minst 6 000 DT-/MR-undersökningar. Vi får svar om de neuroradiologiska utfallens betydelse. I en stor substudie med hittills 200 patienter undersöks den kliniska betydelsen av mismatch enligt perfusions-DT eller MR – DWI/PWI (diffusions-/perfu­sions­­viktad MR), och också innebörden av fynd vid undersökning med DT-/MR-angiografi. IST-3 kan ge reviderade riktlinjer IST-3 siktar på 3 100 randomiserade patienter. Den samlade världsevidensen kommer då att ha fördubblats. Liksom tidigare inom kardiologin kommer då strokesjukvården att få kunskap inte främst från systematiska översikter och metaanalyser utan från en (när det gäller akutbehandling vid stroke) mycket stor studie. Beprövad erfarenhet kombineras med vetenskap/ökad evidens och ger grund för eventuell revidering av nationella riktlinjer. Den nationella organisationen kan komma att påverkas, och hälsoekonomiska data kan behövas. Om IST-3 faller ut positivt beräknas andelen patienter med akut ischemisk stroke som kan behandlas med trombolys öka till 25 procent [14]. * Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna. * Författaren är nationell koordinator för IST-3, Sverige.