Metformin är i dag förstahandspreparat vid medicinsk behandling av typ 2-diabetes. Den primärpreventiva effekten på total och kardiovaskulär mortalitet visades först i UKPDS 1998 [1]; effekterna kvarstod i den observationella uppföljningen nästan 7 år efter studiens avslut [2].
Metformin är dock behäftat med biverkningar, där laktacidos är den mest allvarliga. Användningen är därför kontraindicerad då risken för denna komplikation är högre, t ex vid nedsatt njurfunktion (motsvarande GFR <60 ml/min) och kronisk hjärtsvikt. Det är ännu oklart om metformin kan ha sekundärpreventiv effekt på total och/eller kardiovaskulär mortalitet vid typ 2-diabetes med etablerad kardiovaskulär sjukdom. I en nyligen publicerad internationell observationsstudie (REACH) [3] studerades patienter med känd typ 2-diabetes med etablerad kardiovaskulär sjukdom eller minst tre riskfaktorer för sådan sjukdom. Totalt 19 691 patienter ingick, och kliniska data registrerades vid inklusion och efter 2 år. Observationsgruppen delades upp i dem som behandlades med (n = 7457) eller utan (n = 12234) metformin; det primära effektmåttet var 2-årsmortalitet. I och med att grupperna inte var randomiserade skilde de sig åt i flera avseenden. I den efterföljande statistiska analysen justerades dock för skillnader i ålder, BMI, rökning, övrig läkemedelsanvändning och flera andra riskfaktorer.Efter 2 år var totalmortaliteten i gruppen med metformin 6,3 procent (95 procents konfidensintervall 5,2–7,4 procent) jämfört med 9,8 procent (8,4–11,2 procent) i den utan metformin. Detta gav en justerad hazard-kvot (HR) på 0,76 (0,65–0,89 procent; P < 0,001). En signifikant skillnad till fördel för metformingruppen sågs också när det gäller kardiovaskulär mortalitet (HR 0,79; 0,65–0,96 procent; P = 0,02) och ett kombinerat effektmått av mortalitet, hjärtinfarkt eller stroke (HR 0,88; 0,79–0,99 procent; P = 0,04). Metformin användes i denna studie i relativt hög grad i fall där preparatet egentligen är kontraindicerat. Av 4 585 patienter med hjärtsvikt behandlades 1 428 (31,1 procent) med metformin. Den justerade hazard-kvoten för totalmortalitet i denna grupp var dock jämförbar med den i hela gruppen (HR 0,69; 0,54–0,90 procent; P = 0,006). Totalt 5 031 patienter hade GFR 30–<60 ml/min; 1 572 (31,2 procent) behandlades med metformin. Även i denna grupp sågs reducerad mortalitet i samma storleksordning (HR 0,64; 0,48–0,86 procent; P = 0,002). Eventuell uppkomst av laktacidos registrerades tyvärr inte.Svagheten med denna studie är självfallet att den är observationell i ett icke-randomiserat material, vilket gjort att studiegrupperna inte är helt jämförbara. Dessutom finns inte heller uppgifter om flera kliniskt viktiga faktorer, t ex HbA1c, diabetesduration eller hur länge metformin använts före inklusion. Det är anmärkningsvärt att man kunde notera skillnader i mortalitet efter bara 2 års uppföljning. Såsom nyligen diskuterats [4] har man i stora prospektiva randomiserade studier på upp till 5 år inte kunnat visa positiva effekter av intensiv glukossänkande behandling (med eller utan metformin) på total och/eller kardiovaskulär mortalitet hos patienter med typ 2-diabetes och etablerad makrovaskulär sjukdom. Det indikerar att observationsgrupperna kan ha skilt sig åt i fråga om andra viktiga parametrar än metforminanvändning. Även om statistisk korrigering gjordes för flera riskfaktorer, kan man inte utesluta att t ex vissa läkemedelskombinationer åtminstone delvis skulle kunna förklara skillnaderna.Studiens resultat tillsammans med tidigare data från UKPDS [1, 2] och metaanalyser från Cochranesamarbetet [5] befäster metformins plats som förstahandsbehandling vid typ 2-diabetes och antyder att användningen för patientgrupper där medlet för närvarande anses kontraindicerat kan komma att omprövas. Detta kräver dock randomiserade studier där effekten enligt kliniskt viktiga effektmått och incidensen av allvarliga biverkningar kan följas prospektivt. * Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Mikael Rydén har varit ordförande i projektgruppen bakom SBU-rapporten »Intensiv glukossänkande behandling vid diabetes« och haft föreläsningsuppdrag inom området diabetes och metabolism för MSD, Schering-Plough, Roche Diagnostics och Sanofi-Aventis. Han sitter i MSD:s och Sanofi-Aventis expertgrupper inom diabetes och har haft konsultuppdrag för BioVitrum.