Möjligheten att införa tidig populationsscreening för autism i samband med barns besök vid BVC har under hösten diskuterats i Läkartidningen [1, 2]. Bedömningsinstrumentet M-CHAT (Mod­ified checklist for autism in tod­dlers), som bygger på 23 föräldrafrågor, prövas för närvarande av barnhälsovården i Göteborg. Flera internationella studier talar för att det är ett värdefullt instrument för tidig upptäckt av autismspektrumtillstånd.
Frågorna i M-CHAT är konkreta och torde inte vara svåra att svara på. Likväl anger Nygren et al [1] att instrumentet resulterar i för många falskt positiva fall. För att öka träffsäkerheten följer de därför upp barnen för vilka ­M-CHAT utfallit positivt med en strukturerad intervju av föräldrarna kring de frågor som har gett positivt utfall. Inga värden för sensitivitet ges i Läkartidningen, men en oro för lågt prediktivt värde (PPV) uttrycks på flera ställen. Prevalensen för autism anges vara 0,5–1 procent.

Checklistor ger osäkerhet
Till detta vill vi anföra att screening medelst checklistor vid låga prevalenser är allmänt osäkert. Ur metodologisk synpunkt är det otillfredsställande att i utprovningen av ett screeninginstrument, såsom gjorts i Göteborgsstudien, bara undersöka de positiva utfallen i del 2 av scree­ningen (intervju). Dessutom förefaller inga scree­ningnegativa ha exa­mi­ne­­rats vidare.

Risk för överdiagnostik
PPV såväl som negativt prediktivt värde, NPV, är knutna inte bara till ett visst instrument utan också till prevalensen av sjukdomen i den aktuella populationen. Samma instrument ger således olika PPV vid olika prevalenser. Sensitivitet (och specificitet) är däremot oberoende av prevalensen. Termerna kan definieras utifrån Fakta  1.
Om vi antar att ett scree­ninginstrument har det utmärkta värdet 95 procent för sensitivitet och 95 procent för specificitet och att prevalensen är 1 procent kan man räkna ut att PPV blir 16 procent, dvs att 16 procent av dem med positivt värde på screeningen har sjukdomen. Skulle prevalensen i stället vara 0,5 procent blir PPV 9 procent.
Det betyder att trots mycket höga värden på sensitivitet och specificitet resulterar screeningen i en överdia­gnostik, där endast vart 6:e respektive vart 11:e utfall är sant positivt.

Svårt screena rätt vid låg prevalens
Sensitiviteten och specificiteten för ­M-CHAT är inte angivna av Nygren et al [1], men det är inte sannolikt att man kan uppnå så höga värden som 95 procent med ett instrument som baseras på checklistor och används av många olika bedömare i en så stor organisation som BVC. (Tillförlitligheten i laboratorieprov har vi ingen erfarenhet av, men skulle både sensitiviteten och specificiteten uppgå till 99 procent blir PPV 50 procent, vilket torde vara tillfredsställande i de flesta sammanhang.)
Vi menar därför att möjligheterna till framgångsrik screening med hjälp av checklistor är små för tillstånd med låg prevalens. Det är möjligt att checklistor fortfarande kan spela en roll vid sekundärscreening, förutsatt att man kan identifiera riskgrupper på ett tillförlitligt sätt eller att, som man gör i Göteborgsstudien, använda checklistor för att identifiera en riskgrupp.
Utprovningen av screeninginstrument för sjukdomar med låg prevalens innebär också flera praktiska problem. Den största utmaningen ligger i att följa upp och undersöka ett tillräckligt stort antal barn med negativt screeningresultat.
Falskt negativt utfall är minst lika allvarligt som falskt positivt, men att undersöka ett stort antal individer, varav flertalet är friska, är resurskrävande och kan upplevas frustrerande av en högt belastad sjukvård.
Ofta håller man därför denna grupp liten, vilket leder till metodologiska problem.

Problem med primärscreeningen
Betydligt högre PPV än 16 procent rapporteras i de studier Nygren et al refererar till [3]. Det beror på att man där begår ett klassiskt misstag, som brukar betecknas som verifikationsbias [4, 5]. Verifikationsbias innebär att man på grund av låg prevalens adderar högriskpatienter, eller redan diagnostiserade fall, till en oselekterad grupp i syfte att få fler utfall. I en rent oselekterad population är prevalensen så låg att endast ett fåtal fall skulle kunna upptäckas.
Genom att addera fall till undersökningspopulationen ökar man antalet sjuka i stickprovet och får därmed automatiskt ett högre PPV. Sensitiviteten överskattas därigenom och specificiteten underskattas [6].
Om ytterligare fall inkluderas måste man därför justera för detta, genom t ex användning av Bayes’ teorem (för ett exempel se Miniscalco Mattson [7]). Av samma skäl är det vilseledande att betrakta ­M-CHAT och den uppföljande intervjun av föräldrarna till utfallsbarnen som ett instrument, vars prediktiva värde kan beräknas. Det bör i stället beskrivas som två separata instrument.
Det första M-CHAT som Nygren et al [1] använder på en oselekterad grupp har låg sensitivitet, specificitet och PPV. Den andra metoden, den strukturerade intervjun, används emellertid endast på dem för vilka M-CHAT utfallit positivt, dvs på en selekterad grupp. Ett sådant tillvägagångssätt är naturligtvis fullt möjligt, men det blir fel om vi betraktar dessa två led som en process med gemensamma värden, eftersom de grundar sig på olika populationer.
Man kan alltså inte utan vidare förbättra PPV hos ett instrument genom att införa ytterligare en procedur för utfallen. Negativa screeningutfall måste följas upp och examineras i bägge leden vid utprovningen av en screeningprocedur. Detta blir naturligtvis problematiskt för intervjuledet i Göteborgsstudien, eftersom detta består i att fråga föräldrarna om de är säkra på de svar de gett som markerar utfall. Det förefaller oss därför rimligare att detta led hör till diagnostiksidan, kanske som pre­dia­gnostik.

Medvetenhet om metodproblem krävs
Vi har tidigare i år gått igenom ett antal screeningstudier, som alla syftat till tidig – före 3 års ålder – identifiering av språkstörning [8]. Granskningen visar att de flesta studier innehåller allvarliga begränsningar, vilket innebär att slutsatser om en eventuell screeningprocedurs möjligheter är svåra att dra.
Utöver verifikationsbias är det vanligt med oklarheter kring vilken målpopulation som avses, snedvriden rekrytering, stora och systematiska bortfall, små undersökningsgrupper och slutligen problem i samband med val av metod för diagnostik (gold standard).
För att kunna dra några slutsatser av studier som görs inom området är det därför viktigt att vara medveten om dessa metodologiska problem.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.