Mammografiscreening är här för att stanna

Kollegorna Karsten Juhl Jørgensen och Peter C Gøtzsche levererar ytterligare ett inlägg i skyttegravskriget mellan motståndare och anhängare av mammografiscreening. Skyttegravarna är nu så djupa att det måste vara svårt att ta sig ur dem och ännu svårare att få klar sikt.
Karsten Juhl Jørgensen och Peter C Gøtzsche anser att mammografiscreening omedelbart borde avbrytas, eftersom den dels inte har någon effekt på bröstcancerdödligheten, dels leder till överdia­gnostik och överbehandling. De anser att den terapi bröstcancerpatienter erhåller förkortar livet på patienterna och att många cancrar försvinner av sig själva om man bara låter dem vara.

Flertalet studier är suboptimala
Problemet är att dessa slutsatser dras från studier som i bästa fall kan kallas hypotesgenererande. Flertalet studier av mammografins effektivitet är suboptimala. Det korrekta förfaringsättet är att randomisera ett stort antal kvinnor till att antingen mammograferas med jämna intervall eller klara sig helt utan mammografi. Därefter skulle man för alla randomiserade kvinnor samla in information på individnivå för att på ett korrekt sätt ta hänsyn till deltagarnas mammografiutnyttjande.
Tyvärr har det inte gått till så. Nästan alla studier om mammografiscreeningens för- och nackdelar saknar information på individnivå.
I stället görs antaganden och jämförelser utifrån ålder, bostadsort och/eller kalenderperiod. Vilka kvinnor som verkligen undersökts har man oftast ingen möjlighet att ta i beaktande. Denna s k observationella design är i sig inte fel, men utan individuell information introduceras en mängd osäkerheter, och resultaten ska därför tolkas varsamt.

Förhastade slutsatser
Ytterligare ett problem med de studier som nu används som diskussionsunderlag är att de inte belyser dagens situation. Vi har i dag bättre diagnostiska metoder, bättre rutiner för att handlägga »knöl i bröstet«, intensifierat interdisciplinärt samarbete och ökad användning av adekvat adjuvant terapi än för några decennier sedan. Att på basis av klinisk handläggning under 1970-, 1980- och 1990-talet dra slutsatser om hur mammografi i dag påverkar bröstcancerinsjuknande och överlevnad är svårt.
Som ett exempel på förhastade slutsatser anser Juhl Jørgensen och Gøtzsche att eftersom incidensen av avancerad bröstcancer inte sjunker i sju länder som har mammografiscreening, fungerar inte mammografiscreening. Den relevanta obesvarade frågan är hur det skulle ha sett ut om dessa länder inte haft mammografiscreening. Ett tidssamband behöver inte betyda ett kausalt samband.

Incidensen har ökat – och planat av
I Figur 1 noteras att sedan 1997 har antalet svenska kvinnor som årligen insjuknar i bröstcancer (incidensen) stadigt ökat. Att incidensen ökat sedan Cancerregistret startade 1958 beror med största sannolikhet på att svenska kvinnor inte längre lever som sina far- och mormödrar. Farmor blev gravid tidigt i livet och skaffade många barn, som hon ammade. Hon använde inte p-piller eller hormonersättningsmedel när hon gick in i klimakteriet. Postmenopausalt var farmor dessutom inte speciellt överviktig.
Den avplanande tendens vi sett under de senaste åren (Figur 1) är sannolikt en effekt av att användningen av hormoner efter klimakteriet minskat dramatiskt. Den sjunkande tendensen är nämligen tydligast i åldern 50–65 år.

Dödligheten minskar sakta
Det andra budskapet från Figur 1 är att dödligheten i bröstcancer tycks minska sakta. Man kan ana sig till ett trendbrott runt 2004 och en nedgång i mortaliteten under de påföljande åren.
Vi kan endast spekulera om orsakerna. Men det är sannolikt att förbättrat multidi­sciplinärt omhändertagande och bättre utnyttjande av en mer effektiv adjuvant terapiarsenal samt mammo­grafiscree­ning påverkar dödligheten i bröstcancer.
Att identifiera hur dessa och andra faktorer bidrar till den förbättrade överlevnaden kräver randomiserade kliniska prövningar som jag inte tror att någon är intresserad av att genomföra, eftersom det delvis skulle betyda en återgång till tidigare handläggning.

Screeningen kan behöva skräddarsys
Det är inte alls omöjligt att dagens förbättrade omhändertagande och effektivare medicinering gjort mammografi­screeningen i sin nuvarande form obsolet. Man kan ifrågasätta effektiviteten av att screena kvinnor med mycket hög risk för bröstcancer precis på samma sätt som kvinnor med mycket låg risk.
De senaste 40 åren har det exempelvis publicerats upprepade studier som visar att kvinnor med hög mammografisk täthet (stor del »vitt« på mammografibilden, vilket betyder mycket epitel- och bindväv) har 4–6 gånger hög­re risk att utveckla bröstcancer än kvinnor med låg täthet. En komplicerande omständighet är mammografins sjunkande sensitivitet i täta bröst. Det är alltså dessutom svårare att upptäcka en cancer hos en kvinna med täta bröst än hos en kvinna med låg täthet.
Trots denna kunskap individanpassas inte screeningen. Detta är en av de riktigt stora frågorna inom mammografiscreeningen i dag: Varför tas inte tätheten i beaktande när den påverkar såväl risken att utveckla bröstcancer som chansen att upptäcka den?

Överdiagnostik vet vi inget om
Mammografins motståndare ägnar mycket tid åt begreppet överdiagnostik. Antagandet görs att små mammografiskt upptäckta tumörer inte kommer att progrediera till kliniskt manifesta cancrar, alternativt att tumörer spontant går i regress.
Svagheten med resonemanget är att vi inte känner till »naturalförloppet« av bröstcancer. I motsats till prostatacancer vet vi knappt vad som händer om en bröstcancer lämnas orörd. De cirka halvdussinet fall av obehandlad cancer som jag själv har erfarenhet av har varit hemska att se, men de har å andra sidan utgjort en selekterad skara.
Om det verkligen föreligger överdia­gnostik vet vi alltså inte, och en randomiserad prövning med en obehandlad, icke-opererad, arm är knappast aktuell.

Överbehandling är ett reellt problem
Ett betydligt mer reellt problem, vilket författarna berör, är överbehandling. Med största sannolikhet är det så att små cancrar med ett icke-aggressivt växtsätt endast behöver behandlas med kirurgi, vilket betyder att patienterna kan besparas radio- och kemoterapi samt endokrin behandling. Tidiga och sena biverkningar (sekundära cancrar, hjärt–kärlsjukdomar, kognitiv dysfunktion m m) skulle kunna reduceras, om adekvata prognostiska markörer kan identifieras. I dag saknas riktigt bra markörer, men det är högst sannolikt att behandlingen i framtiden blir tumöranpassad på ett bättre sätt.

Juhl Jørgensen och Gøtzsche har rätt
Enligt Karsten Juhl Jørgensen och Peter C Gøtzsche är det bästa sättet att minska risken för bröstcancer att låta bli att genomgå mammografiscreening, och det råder ingen som helst tvekan om att de har rätt. Bästa sättet att minska antalet hypertoniker är att låta bli att mäta blodtrycket; frågan är dock om denna strategi minskar antalet kardiovaskulära sjukdomar.
I en framtid utan mammo­grafiscree­ning skulle kvinnorna själva, deras partner eller läkare upptäcka tumörerna. En palpabel knöl i bröstet skulle vara enda sättet att bli mammograferad. Det är fullt möjligt att en sådan strategi inte skulle påverka bröstcancerdödligheten, men det är knappast en framtid som skulle accepteras av alla.

Utmaning förbättra riskstratifiering
Min övertygelse är att mammografi­screening är här för att stanna och att utmaningen är att förbättra riskstratifieringen, dvs fokusera på de kvinnor som har ökad risk att utveckla bröstcancer.
I dag används endast ålder (kvinnor mellan 40 och 74 år kallas till scree­ning) som selektionskriterium. Med information om mammografisk täthet, genetisk variation och livsstilsfaktorer (t ex BMI, hormonanvändning, antal barn och ålder vid första barnets födelse) kommer bättre prediktionsmodeller att genereras, vilket gör att den individuella risken kan bedömas på ett ade­kvat sätt. Det gör det möjligt att skräddarsy ett individuellt scree­ningprogram för varje kvinna.
I sammanhanget kan man fråga sig om en mammografiundersökning vartannat år räcker som rekommendation till en kvinna med mycket hög risk för bröstcancer, särskilt om hon har mycket täta bröst. Möjligen ska en kvinna med denna bakgrund erbjudas ett tillägg med ultraljudsundersökning eller annan alternativ undersökningsmetod som standard.
I framtiden kommer även s k kemoprofylax att kunna bli aktuell. Ett flertal studier visar att den terapi som administreras till bröstcancerpatienter, t ex tamoxifen och aromatasinhibitorer, halverar risken för bröstcancer. Utmaningen är de icke-acceptabla biverkningarna och att vi fortfarande inte på ett adekvat sätt kan identifiera högriskpopulationen.

Screeningenheternas mandat vidgas
Vad gäller mammografins vara eller inte vara kliver kombattanterna förslagsvis upp ur sina skyttegravar och inser att frågan inte handlar om huruvida vi i framtiden ska mammografera eller ej. Frågan är hur vi ska effektivisera mammografiscreeningen för att maximera dess effekt.
Man kan tänka sig ett scenario där enheterna för mammografiscreening­ ansvarar inte endast för att diagnostisera bröstcancer utan även för att bedöma den individuella risken för bröstcancer. På basis av denna riskbedömning skräddarsys ett screening-/interventionsprogram.
Med andra ord, scree­ningenheternas mandat vidgas och inkluderar i framtiden inte bara sekundär utan även primär prevention.
Jag leder själv den s k Karmastudien, , där målet är att minska insjuknandet och därmed också dödligheten i bröstcancer.
I Sverige avlider var sjätte timma, året runt, en kvinna i bröstcancer. Under de sex timmarna diagnostiseras ytterligare fem kvinnor med bröstcancer. Det är inte acceptabelt. Figur 1 vittnar om att insjuknandet och dödligheten inte dramatiskt förbättrats de senaste åren. Individualiserad screening, förebyggande strategier och förbättrad behandling kan förändra detta.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Figur 1. Antal i Sverige insjuknade och avlidna kvinnor i bröstcancer per 100 000 kvinnor och år [1].

Det är sedan länge känt att ett brösts täthet påverkar både risken att utveckla bröstcancer och chansen att upptäcka den. Därför bör screeningen individanpassas. Foto: Geoff Tompkinson/SPL/IBL