LDL-kolesterol är en kausalt verkande kardiovaskulär riskfaktor som är möjlig att förebygga.
I studien IMPROVE-IT var en kombination av simvastatin 40 mg och ezetimib 10 mg signifikant mer effektiv för prevention av kardiovaskulära händelser och död än enbart simvastatin 40 mg hos patienter med tidigare akut koronart syndrom.
De båda behandlingsarmarna var likvärdiga avseende allvarliga biverkningar. Särskild klinisk nytta sågs hos patienter med diabetes.
Resultaten ger stöd för en intensifierad behandling som syftar till reduktion av LDL-kolesterol hos högriskpatienter, vilket är väl förenligt med gällande nationella och internationella rekommendationer.
IMPROVE-IT visar att LDL-kolesterol är en viktig och påverkbar riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom. Studien (som presenterades på en amerikansk hjärtkongress i november 2014) ger klart stöd för att minskade nivåer av LDL-kolesterol ger kliniska vinster.
Illustration: Animated Healthcare Ltd/Science Photo Library/IBL
Synen på LDL-kolesterol som kardiovaskulär riskfaktor har debatterats intensivt under senare år, liksom nyttan av en mer intensifierad medikamentell sänkning av denna riskfaktor [1]. Hittills har statiner varit de lipidreglerande läkemedel som haft mest evidens för nytta. Detta har även avspeglat sig i Läkemedelsverkets nyligen utgivna rekommendationer om att förebygga aterosklerotisk hjärt–kärlsjukdom med läkemedel [2].
Det har inte varit väl belagt att andra lipidsänkare än statiner kan uppvisa liknande klinisk nytta för att förebygga kardiovaskulära händelser.
Mer än 18 000 patienter
Att en ny stor randomiserad läkemedelsstudie inom detta område presenterats på en amerikansk hjärtkongress i november 2014 har därför tilldragit sig stort intresse.
Det handlar om studien Improved reduction of outcomes: Vytorin efficacy international trial (IMPROVE-IT), där sammanlagt 18 144 patienter (25 procent kvinnor) med akut koronart syndrom/hjärtinfarkt i stabilt skede randomiserades till behandling med kolesterolabsorptionshämmaren ezetimib 10 mg eller inte som tillägg till basbehandlingen simvastatin 40 mg dagligen [3].
Studien var mycket stor och pågick under flera år i 39 länder och vid 1 158 rekryteringscentra. I Sverige rekryterades 480 patienter.
Inklusionskriterier i studien var ST-höjningsinfarkt/icke-ST-höjningsinfarkt med instabil angina <10 dagar, ålder ≥50 år och minst ett av följande högriskkriterier: nytillkommen ST-förändring och troponinhöjning, diabetes, tidigare hjärtinfarkt, perifer artärsjukdom, tidigare stroke, koronarkirurgiskt ingrepp >3 år tidigare, flerkärlssjukdom i kranskärlen och LDL-kolesterol inom intervallet 1,3–3,2 mmol/l (1,3–2,9 mmol/l vid tidigare lipidsänkande behandling).
Väsentliga exklusionskriterier i studien var koronarkirurgiskt ingrepp för aktuellt akut koronart syndrom, pågående statinbehandling utöver simvastatin 40 mg, kreatinin <30 ml/min eller aktiv leversjukdom.
Primär effektvariabel definierades som summan av kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, sjukhusvård för instabil angina, koronar revaskularisering (≥30 dagar efter randomisering) eller stroke.
Över 5 000 primära händelser
IMPROVE-IT pågick i medeltal 6,5 år, då det insamlades data om 5 314 primära händelser under 97 822 patientår för klinisk uppföljning och 104 135 patientår för analys av överlevnad. Patienternas medelålder var 64 år, 27 procent hade diabetes och 21 procent hade tidigare haft hjärtinfarkt.
Studien visade en medelsänkning av LDL-kolesterol med 23 procent bland de intensivbehandlade patienterna (dvs de som fått tilläggsbehandling med ezetimib); skillnaden mellan de två behandlingsarmarna var 1,8 vs 1,4 mmol/l.
Under uppföljningstiden noterades 2 572 primära händelser (32,7 procent) bland de intensivbehandlade patienterna mot 2 742 händelser i kontrollgruppen (34,7 procent). Detta motsvarar en hazardkvot (HR) på 0,936, 95 procents konfidensintervall (KI) 0,887–0,988 (P = 0,016) och NNT (number needed to treat) 50 för att förebygga en primär händelse under studietiden.
Olika sekundära utfallsmått blev också signifikant färre i den intensivbehandlade patientgruppen. Så kan t ex anges att för den sammanlagda sekundära utfallsvariabeln kardiovaskulär död, icke-letal hjärtinfarkt och icke-letal stroke blev HR 0,90 (95 procents KI: 0,84–0,97; P = 0,003) och NNT 56.
Bland subgrupperna var det framför allt patienter med diabetes som verkade ha större nytta av intensivbehandlingen än patienter utan diabetes.
Det förelåg ingen signifikant skillnad mellan behandlingsarmarna beträffande allvarliga kliniska händelser, inte heller för cancer (incidens på 10,2 procent i vardera armen).
Tydliga resultat ger ny klinisk praxis
Slutsatsen av IMPROVE-IT bör således vara att intensifierad lipidreglerande behandling med syfte att kontrollera LDL-kolesterol hos patienter med akut koronart syndrom leder till signifikant minskad risk för primär kardiovaskulär effektvariabel och död än mindre intensiv behandling.
I bägge behandlingsarmarna användes simvastatin 40 mg som basbehandling, en evidensbaserad och allmänt accepterad behandling sedan resultaten av Heart protection study presenterades för 10 år sedan [4]. Tillägget med ezetimib 10 mg dagligen bidrog till den ytterligare sänkningen av LDL-kolesterol, även om hela 27 procent av patienterna i kontrollgruppen ökade sin basbehandling till simvastatin 80 mg (mot 6 procent i den intensivbehandlade gruppen), vilket kunde tendera att utjämna skillnader mellan behandlingsarmarna.
Resultaten är tydliga, och studiens design och statistiska styrka tillfredsställande. Dessa data kommer därför sannolikt att påverka klinisk praxis för sekundärprevention efter akut koronart syndrom, framför allt hos patienter med diabetes.
Det finns inte samma stöd för primärprevention eller monoterapi. Dock kan resultaten tänkas påverka behandlingen vid statinintolerans eller t ex familjär hyperkolesterolemi vid belagd hög familjär risk.
Lägre LDL-nivåer ger kliniska vinster
En ytterligare aspekt, nog så viktig, är att vi med IMPROVE-IT fått klart stöd för att minskade nivåer av LDL-kolesterol även leder till kliniska vinster: ju lägre LDL-kolesterol, desto bättre.
Detta är av stor betydelse just för patienter med hög risk för kardiovaskulär sjukdom. Läkemedelsverkets skrivning i gällande rekommendation stärks härmed: »För patienter med mycket hög risk och för patienter med LDL-kolesterol >4,9 mmol/l bör statinbehandling vara mer aktiv och individualiseras (Rekommendationsgrad A).«
Nya data för ezetimib stärker evidensunderlaget för detta läkemedel, som kan användas för kombinationsbehandling med statiner just hos högriskpatienter. Frågan huruvida indikationen kan vidgas avgörs av klinisk nytta, tolerans och kostnadseffektivitet. Patenttiden för ezetimib i nuvarande beredning lär gå ut i april 2017; därefter blir detta behandlingsalternativ billigt som generikum.
Tarmens kolesterolupptag hämmas
Resultaten av IMPROVE-IT har länge väntats, inte bara för att belysa värdet och sidoeffekter av ingående läkemedel, utan även för att kunna belysa hypotesen om LDL-kolesterol som en viktig och påverkbar riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom. Vi har nu fått svaret.
Faktiskt kunde man ana detta utfall mot bakgrund av en nyligen publicerad genetisk studie i New England Journal of Medicine. Denna studie visade att individer med en mutation i ett visst tarmslemhinneprotein, Niemann–Pick C1-like 1 (NPC1L1)-protein, som gör tarmens kolesterolupptag mindre aktivt, har livslångt lägre nivåer av LDL-kolesterol – och därmed lägre kardiovaskulär risk [5]. Ezetimib hämmar samma protein och dess effekt.
Dags för bokslut – och mer forskning
Nu bör debatten om orsakssambandet mellan LDL-kolesterol och hjärt–kärlsjukdom komma till ett bokslut. Det finns övertygande bevis för nyttan av att reglera denna riskfaktor med aktiv lipidsänkande behandling.
Det som fortsatt måste diskuteras är kliniska aspekter, val av patient för behandling, grad av tolerans i olika patientgrupper, kostnads- och effektivitetsaspekten, inverkan på officiella rekommendationer etc. Här efterlyses framför allt en revidering av Socialstyrelsens nationella riktlinjer för diabetes, eftersom just patienter med diabetes har ökad behandlingsnytta, enligt IMPROVE-IT.
Slutligen bör forskning och kliniskt utvecklingsarbete fortsätta för att finna nya vägar att reglera LDL-kolesterol hos individer med hög risk för hjärt–kärlsjukdom. Nya försök med hämning av enzymet PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) kan leda till drastisk sänkning av LDL-kolesterol via monoklonala antikroppar, peptidmimetika eller påverkan på enzymets genetiska reglering.
Effekterna av detta får framtida forskning och kliniska försök hos högriskindivider utvisa, t ex vid familjär hyperkolesterolemi.
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Peter M Nilsson har deltagit i utbildningsaktiviteter för läkemedelsindustrin med arvoderade föreläsningar, men inte med expertrådgivning under de senaste två åren. Dessutom har Peter M Nilsson deltagit som expert för Läkemedelsverket, SBU och TLV.
Referenser
- Nilsson PM. Stärkt roll för statiner vid primärprevention för hjärt–kärlsjukdom. Läkartidningen. 2013;110:CLE7. http://lakartidningen.se/Klinik-och-vetenskap/Kommentar/2013/11/Starkt-roll-for-statiner-vid-primar-prevention-av-hjartkarlsjukdom
- Att förebygga aterosklerotisk hjärt–kärlsjukdom med läkemedel – behandlingsrekommendation. Information från Läkemedelsverket. 2014;5:20-72.
- IMPROVE-IT. Trial summary [muntlig presentation]. American Heart Association Scientific Session, Chicago, 17 nov 2014. http://www.cardiosource.org/science-and-quality/clinical-trials/i/improve-it.aspx?w_nav=RI
- Collins R, Armitage J, Parish S, et al; Heart Protection Study Collaborative Group. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions. Lancet. 2004;363:757-67.
- The Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators. Inactivating mutations in NPC1L1 and protection from coronary heart disease. N Engl J Med. Epub 12 nov 2014.
NNT för den valda primära effektvariabeln blev 50 över sju år. Det innebär att jag som kliniker enligt PMN nu bör ändra min kliniska praxis och skriva ut ezetimib (Ezetrol), förutomlämplig statin, till högriskpatienter som haft hjärtinfarkt. Jag ska alltså skriva ut 350 årsrecept under sju år till 50 olika patienter för att en av dessa 50 skall senarelägga en icke dödande hjärtinfarkt. Med patenterat pris på Ezetrol innebär det en kostnad för att senarelägga denna enstaka icke dödande händelse på 1 400 000 kr (1,4 miljoner kr). Tycker professorn verkligen att detta kallas kostnadseffektivitet och ansvar för skattebetalarnas pengar?
Anders Hernborg, allmänläkare
Min uppfattning är att man bör sätta 10 eller 20 behandlade per en god effekt som en gräns för att ordinera ett medel. När det gäller nya preparat med okänd långtidsbiverkan (10+år) bör man vara vara mer försiktig, ingen studie har varat längre.
Läkare som vill tolka studier ska kolla just den här siffran, hur många ska behandlas för att nå ett positivt utfall, och tänka efter, som Hernborg gör.
Krafter som kan verka emot den gode läkaren: läkemedelsföretag och forskande läkare i karriären.
Det är trist att Hernborg därutöver missar den kanske viktigaste slutsatsen av IMPROVE-IT, nämligen att kolesterolhypotesen har stärkts och dessa data, tillsammans med nyligen publicerade genetiska data (se referenslistan) nu kan slå fast att en ytterligare kolesterolsäkning ger ytterligare vinst hos en högriskgrupp som haft akut koronart syndrom. Genom att underlåta att ta upp detta fynd, för mig själv den viktigaste aspekten av studien, ställer han sig uppenbarligen på samma sida som kritiker av denna hypotes, fr.a. Uffe Ravnskov.
Anders Hernborg har därmed en hel del att förklara.
Dels gällde att vid studiens start var medel LDL 2,5 mmol/l, och minskade sedan till 1,4 mmol/l i intensiv- och 1,8 mmol/l i kontrollgrupp, dvs båda uppnådde det mål eller option 1.8 mmol/l man länge hävdat för denna högriskgrupp, medan skillnaden mellan dem finalt var relativt liten. Detta medförde en absolut skillnad i CVD efter 6 år på endast cirka 2% (35 vs 33% vid CVD och 13 vs 11% vid hjärtinfarkt), även om detta var signifikanta skillnader.
I en mer allmän population exempelvis med diabetes typ 2 har NDR-studier under 6 år visat små och icke-signifikanta minskningar i absolut risk för hjärtinfarkt när LDL sänktes under 2,5 mmol/l, medan istället motsvarande sänkning av non-HDL och särskilt kvoten non-HDL/HDL från 2:a till 1:a kvartilen (av deras totala spridning över fyra kvartiler) har visat större och signifikanta minskningar i risk för hjärtinfarkt (ref: Diabetes Care 2011;34:2095 och Eur J of Preventive Cardiology 2014;21:1420).
Dessa senare resultat överensstämmer även med de nya föreslagna riktlinjerna för statinbehandling som nyligen kommit både i USA och Sverige, att istället för LDL-värdet använda en förhöjd beräknad risk för framtida hjärtkärlsjukdom som indikation för statinbehov och dos.
Denna studie, IMPROVE IT, visar dock att för en högriskpopulation kan den absoluta risken för hjärtinfarkt minskas ytterligare något från cirka 13% till 11% efter 6 års lipidsänkande behandling, när LDL inte bara når en önskvärd behandlingsoption 1,8 mmol/l utan även kan sänkas ytterligare till 1,4 mmol/l.
- Kommentaren har inte genomgått peer review, vilket är vanligt för Medicinsk Kommentar. Men här var det bråttom att få ut budskapet.
- Rubrikerna, det den som bara skummar artikeln förväntas uppfatta, i PMNs Kommentar är: Mer än 18 000 patienter - Över 5 000 primära händelser - Tydliga resultat ger ny klinisk praxis - Lägre LDL-nivåer ger kliniska vinster - Tarmen kolesterolupptag hämmas - Dags för bokslut och mer forskning" talar väl sitt tydliga språk: Här är en jättestor fin studie med klara resultat som gör att vi alla genast bör ändra vår kliniska praxis och skriva ut exetimib förutom statin till alla post-hjärtinfarkt och post-instabilangina-patienter och det är något för kardiologspecialister, som inte allmänläkare behöver ha synpunkter på!
- PMN skriver lite lömskt att kombinationsbehandlingen med ezetimib var "signifikant mer effektiv för prevention av kardiovaskulära händelser och död". Den oinvigde tolkar lätt detta som att tilläggsbehandlingen minskade risken för död. En signifikant mortalitetsminskning smäller ju högt! MEN den totala mortaliteten var lika stor i bägge grupperna. Det framgår klart av författarnas presentationsslides. I sin MK "glömmer" PMN att tydligt påpeka att mortaliteten INTE påverkades av ezetimid-tillägget.
- PMN skriver "Jag skriver mycket tydligt att ezetimib inte har dokumentation för monoterapi eller primärprevention". I hans MK står det: "Det finns inte samma stöd för primärprevention eller monoterapi. Dock kan resultaten tänkas påverka behandlingen vid statinintolerans eller t ex familjär hyperkolesterolemi vid belagd hög familjär risk." Så "mycket tydligt" är det kanske inte.
- Analyser av subgrupper ska man vara försiktig med, har jag fått lära mig. Men rör det sig om mycket stora studier och stora undergrupper så kan man få diskutera det. Nu lyfter PMN fram en grupp med speciellt goda resultat, ingående diabetiker (27 % av de 18 000). Vad han då "glömmer" nämna är att om en grupp har speciellt mycket bättre resultat än genomsnittet så betyder det att någon annan grupp, i detta fallet icke-diabetikerna, har SÄMRE nytta av ezetimibtillägg. I subgruppen icke-diabetiker (73 % av deltagarna!) så är vinsten i denna stora studie mycket långt från signifikans. I ezetimib+simvagruppen fick 30,2% en primär utfallshändelse, i kontrollgruppen 30,8% av icke-diabetikerna! Det nämner PMN av någon anledning inte i sin MK.
- En sak som jag undrar över: Ett uteslutningskriterium i denna studie var koronarkirurgiskt ingrepp för aktuellt akut koronart syndrom, dvs de som ingick i studien hade inte behandlats med PCI i samband med den akuella koronara händelse som gjorde att de senast 10 dagar därefter randomiserades in i studien. Nu när så många patienter genomgår PCI i samband med akut koronart syndrom (infarkt eller instabil angina), kan vi då generalisera resultaten i denna studie till patienter som genomgått PCI, utan vidare?
- Min huvudpoäng är att under de närmaste åren, då Ezetroldosen kommer att kosta 11 kr/dag så blir kostnaden för det enda positiva resultatet, att framflytta en icke dödande kardiovskulär händelse, hos en av 50 patienter, under en behandlingstid av 7 år 1,4 miljoner kronor; det tycker inte jag är väl använda pengar. Om Peter M Nilsson tycker att det är väl använda pengar bör han säga det.
Anders Hernborg, allmänläkare Halmstad
Jag ber om ursäkt att jag i mitt senare inlägg trodde att PCI hörde till begreppet "koronarkirurgiskt ingrepp". Jag ser nu att detta var fel och var därför vänlig bortse från näst sista stycket i det förra inlägget. Koronarkirurgiskt ingrepp innefattar endast CABG, alltså bypass-kirurgi öppet! Förlåt mig detta misstag.
Och hur kan professor Nilsson påstå att vi nu har bevisat kolesterolhypotesen? Hur förklarar han i så fall att ingen har funnit det minsta samband mellan graden av åderförkalkning och blodets lipidinnehåll (2); att ett dussintal studier har visat att äldre människor med högt kolesterol lever längst (3), att LDL hos patienter med akut hjärtinfarkt är lägre än normalt (4,5); att högt kolesterol inte är en riskfaktor för kvinnor (6) och att inget statinexperiment har lyckats förlänga livet, vare sig för kvinnor eller friska människor av bägge kön?
1. Kastelein JJ oa. N Engl J Med. 2008;358:1431-43.
2. Ravnskov U. QJM 2002; 95: 397-403.
3. Ravnskov U. QJM 2003;96:927-34
4. Sachdeva A oa.. Am Heart J 2009;157:111-7.
5. Al-Mallah MH oa. Cardiol J 2009;16:227-33
6. Jacobs D oa. Circulation 1992;86:1046-60.
1. Redaktionen för LT har också intern kompetens just inom lipidområdet och har själv att ta ställning till hanteringen av manus.
2. Ja så brukar det ju gå till med rubriksättningar och mellan rubriker, detta är även avhängigt redaktionell bearbetning på samma sätt som språkgranskning. En Medicinsk kommentar är något annat än en vanlig insändare av lätt insedda skäl.
3. Javisst kan man tänka sig att behandling breddas kontrollerat på basen av en noggrann analys som kan påverka riktlinjer. Just så arbetar men vanligen med "ordnat införande" av nya läkemedel, t.ex. i Stockholms Läns Landsting. Jag har skrivit att nya resultat måste värderas inför revidering av nya riktlinjer då man tar hänsyn till evidens men även kostnader förstås (beträffande den sammantagna kostnadseffektiviteten).
4. Det är allmänt känt att studien förlängdes för att antalet händelser ökade mer långsamt med en aktiv jämförelsearm (simva 40 mg) än med en placebo-arm. Studien varade i sju år och det kliniska resultatet för huvudvariabeln blev signifikant men ej en stor skillnad, dock med hänsyn tagen till annan omfattande bakgrundsbehandling som dessa sekundärpreventiva patienter kommer i åtnjutande av.
5. Jag har redogjort for den primära effektvariabeln och där ingick bl.a. kardiovaskulär död, det framgår av texten i min MK. Total död var inte en primär utfallsvariabel, inte heller en sekundär utfallsvariabel, utan helt enkelt ett enskilt utfall av en typ som man alltid brukar redovisa i RCT, bl.a. för att belysa säkerhetsaspekter. Vi vet ju redan att statinbehandling i kontrollarmen tenderar att minska skillnader i utfall mellan behandlingsarmarna.
6. Den som kan läsa innantill ser exakt vad jag skriver och menar
7. Detta är förstås elementa och får bli föremål för mer ingående analyser när huvudpublikationen kommer. Jag föreställer mig att kardiologer med ansvar primärt för AKS patienterna får diskutera detta, såväl inom svenska riktlinjer samt internationella. Under 2013 kom ett dokument från ESC/EASD som berör denna fråga (Rydén L, et al. Eur Heart J 2013). Även om jag var medförfattare så var det andra med större kompetens som fick bedöma just AKS frågorna och det blir väl så igen kan jag tro.
8. Jag anser att detta måste bedömas av de kardiologer som primärt ansvarar för AKS patienter och vilka överväganden som kan göras med hänsyn till evidens och kostnader. Det kan ju möjligen visa sig att speciell hänsyn bör tas till patienter med AKS och diabetes. Även kardiovaskulär död ingick i den primära effektvariabeln.
