Tarmens mikrobiota inverkar på hälsa och sjukdom

Människans utveckling bestäms av inflytandet av genetik och omgivningsfaktorer under en lång evolutionär selektionsprocess, som även har betydelse för hälsa och sjukdomsrisk. 

Kartläggningen av det mänskliga genomet i det s k HUGO-projektet medförde en stor vetenskaplig framgång för drygt tio år sedan. 

Till denna kunskap har lagts ny kunskap om det s k mikrobiomet, som representerar de genetiska markörer som är associerade med en lång rad bakterier som normalt finns hos människan, framför allt i mag–tarmkanalen från munnen till ändtarmen (sammanlagt 1–2 kg bakteriemassa), men även på hud och slemhinnor [1]. 

Kost, gener och mikrobiota samverkar

Vår kropps mikrobiotasammansättning påverkas av vad vi äter liksom av genetiska känslighetsfaktorer och hur slemhinna och absorption av födoämnen fungerar i mag–tarmkanalen [2]. Detta mönster grundläggs tidigt i livet, och den första bakteriekolonisationen av hud, slemhinnor och tarm fås från modern vid födseln, inte minst i form av nyttiga laktobaciller som finns i förlossningskanalen. 

Mikrobiotamönster kan förändras vid skifte av miljö eller matvanor, sjukdom och antibiotikaanvändning. Mycket talar dock för att det ursprungliga mönstret återskapas efter tillfrisknande från exempelvis turistdiarré eller efter en antibiotikakur. Vid kronisk sjukdom kan dock mönstret förändras mer permanent, och mindre hälsosamma bakterievarianter kan komma att dominera över dem som förknippas med hälsa. 

Av stor betydelse är att inte bara studera enskilda bakteriestammar utan även mönster mellan flera stammar och variationer dem emellan. Hos friska individer finns genomsnittligt en större variation i tarmens mikrobiotamönster, medan denna variation minskar och inskränks vid fetma eller kronisk sjukdom [3].

Fetma och kronisk sjukdom sätter spår

Epidemiologiska studier har kunnat påvisa förändrade mönster av tarmens mikrobiota vid fetma, typ 2-diabetes, njursjukdom, hjärt–kärlsjukdom, inflammation och vissa andra sjukdomar, bl a inflammatorisk tarmsjukdom där kopplingen är uppenbar. 

Förändrade mikrobiotamönster kan tänkas vara primära faktorer i sjukdomsutveckling, men de är ofta även sekundära i relation till t ex kostintag, livsstil, behandling av sjukdom eller biologiska effekter av sjukdomen i sig. Sammansättningen av mikrobiota antar man kan spela en primär roll i sjukdomsutveckling, åtminstone för vissa definierade medicinska tillstånd.

För närvarande bedrivs omfattande mikrobiotaforskning i världen. Antalet artiklar på temat i PubMed har ökat dramatiskt under senare år, från 245 artiklar år 2004 till 2 795 år 2013 och 3 622 år 2014. Man har börjat studera samband mellan mikrobiotamönster och vissa inflammatoriska sjukdomar (reumatoid artrit och tarmsjukdomar), störd ämnesomsättning (framför allt typ 2-diabetes), allergi och vaskulär sjukdom. 

I USA har man nyligen startat ett projekt för att studera tarmflora hos patienter med resistent hypertoni, ett svårbehandlat tillstånd där immunologiska mekanismer kan spela en roll (ClinicalTrials: NCT02188381).

Flergenerationsstudie i Malmö

I Malmö pågår sedan våren 2013 en flergenerationsstudie för att undersöka varför vissa kroniska sjukdomar, framför allt kardiometabola, ansamlas inom vissa familjer (Malmö offspring study/Malmö familjestudie, http://www.med.lu.se/mos). Tarmens mikrobiota mäts via avföringsprov. Även munhålans mikrobiota studeras i ett sidoprojekt. Kostintaget kartläggs mycket noga av nutritionsforskare i form av en 4-dagars kostregistrering med stöd av bl a Livsmedelsverkets kostregistreringsformulär. 

Hittills har fler än 1 100 individer undersökts. Fler lär inkluderas, eftersom projektet är tänkt att fortsätta och har erhållit finansiering för åtminstone 5 år.

Ny teknik för att kartlägga mikrobiota

Med modern sekvenseringsteknik kan forskare nu få en fullständig bild av mikrobiotan i tarmen. Tekniken inbegriper analys av bakteriernas DNA, s k 16S rDNA-sekvensering. DNA bevaras intakt, även om bakterierna dör efter provtagning, och kan enkelt extraheras från exempelvis frysta avföringsprov.

16S rDNA i bakterier innehåller sekvenser som är specifika för varje bakterieart, vilket möjliggör identifiering av bakterier samt även kvantifiering av antalet arter. DNA-sekvenserna jämförs med kända sekvenser i databaser, som kontinuerligt uppdateras med nya bakterierarter och -stammar. På så vis kan man kartlägga mikrobiota och bakteriediversitet (bakterievariation) hos olika individer. 

Vidare kan man sekvensera alla gener i bakterierna, inte bara 16S, för att studera funktionaliteten hos tarmfloran, dvs vilka enzymer och proteiner som bakterierna tillverkar. Vid Centrum för preventiv livsmedelsforskning vid Lunds universitet använder vi 16S-sekvensering för att kartlägga förändringar i mikrobiota vid kostinterventioner och hur detta påverkar hälsa.

Försök med vaccin mot allergi

Hur kan man då tänka sig att dessa nya kunskaper omsätts i praktiken? En tillämpning är att bättre försöka förstå mekanismer bakom allergiutveckling hos barn. 

I Göteborg pågår nu försök som syftar till att ta fram vaccin byggt på erfarenheter av utveckling av mikrobiota hos barn som senare visats löpa ökad risk för allergiutveckling. Hypotesen bygger på att de bakterier och andra allergener som barnet möter tidigt i livet kan påverka sammansättningen av tarmens mikrobiota. 

Det planerade vaccinet tar sin utgångspunkt i studier av kolonisation med Staphylococcus aureus av tarmslemhinnan hos små barn. Denna bakterietyp är vanligare i tarmen hos svenska än hos italienska barn och förefaller vara positivt korrelerad med allergirisk [4]. Genom att isolera vissa ytantigener från dessa bakterier hoppas man få kunskap för att kunna utveckla ett vaccin med effekter mot viss allergiutveckling.

Kostprodukter kan påverka mikrobiota

Ett annat utvecklingsspår är att framställa nya kostprodukter eller förädla redan kända livsmedel för att genom dessa försöka påverka mönster i tarmens mikrobiota. Sådana mervärdesmatprodukter finns redan i handeln, och fler är under utveckling, inte minst sådana som spelar på betydelsen av förmodat nyttiga laktobaciller. 

Effekterna av dem har testats i flera kliniska studier med varierande resultat. Man har exempelvis även använt sig av vissa bär samt kanel och rödbetssaft för att förbättra glukosmetabol kontroll, vilket lyckats. Försök att åstadkomma blodtryckssänkning med yoghurt har dock gett mer skiftande resultat. 

Det finns ett behov av större, populationsbaserade kartläggningar av mikrobiota hos såväl friska människor som människor med sjukdom för att kunna optimera effekter av livsmedel med hälsomervärde. 

Även kostinterventioner med samtidig analys av förändringar av tarmens mikrobiota kommer att vara viktiga för att översätta epidemiologiska samband till riktade koststrategier med effekt på tarmens mikrobiota och i förlängningen till samspel med organfunktioner.

Slutligen kan nämnas att överföring av mikrobiota från en person till en annan tycks kunna användas terapeutiskt, t ex för att bota farliga tarminfektioner. I en holländsk randomiserad studie av äldre med Clostridium difficile-infektion var mikrobiotabehandling från friska givare överlägsen antibiotikabehandling.

Biomarkörer för att visa interaktionen

Ytterligare en potentiellt lovande utveckling är att kunna använda biomarkörer i venöst blod för att spegla interaktionen mellan kostintag och tarmens mikrobiota. En sådan är trimetyl-amin-N-oxid (TMAO), som visat sig kunna predicera såväl kardiovaskulära händelser under uppföljning av screenade individer [5] som prognos vid hjärtsvikt. 

Framtida studier får visa om denna biomarkör kan bli kliniskt användbar och i vad mån den samvarierar med förändringar i tarmens mikrobiota, t ex vid kostinterventioner.

Familjära mönster förekommer

Intresset för mikrobiomet hos människa har ökat påtagligt under senare år. Dessa specifika mikroorganismer uppvisar samband med dels hälsa och normala fysiologiska reaktioner, dels ohälsa och störningar i metabolism och immunologi, dels inflammation och kärlfunktion. Redan nu vet man att familjära mönster av mikrobiota förekommer, med programmering tidigt i livet. 

I Malmö familjestudie avser vi att studera detta närmare, eftersom interaktioner mellan kost, gener och mikrobiota kan tänkas bidra till att förklara varför vissa sjukdomar ansamlas inom vissa familjer.

I framtiden kommer sannolikt nya preventiva insatser såväl som terapeutiska behandlingar att grundas på kunskap om sådana interaktioner, inte minst genom nya kostprodukter inom området mervärdesmat.