Bättre regelverk behövs för medicintekniska produkter

Det finns ett genomarbetat kontrollsystem för läkemedel – utan effekt och betryggande säkerhetsdata får man numera helt enkelt inte ett nytt läkemedel registrerat. 

För medicintekniska produkter är situationen annorlunda. Det räcker i princip med att kunna visa att produkten inte är tekniskt farlig (s k CE-märkning), resten sköts med »traditionell marknadsföring«.

En ny typ av medicinteknisk produkt, läkemedelsavgivande stentar och ballonger vid benartärsjukdom, har nyligen introducerats på marknaden. Vid endovaskulär behandling av benartärsjukdom ses relativt ofta reocklusion av kärlet efter initialt lyckad behandling. Förhoppningen är att detta ska kunna förhindras genom att man till ballongen eller stenten kopplar ett läkemedel som förhindrar återuppbyggnad av ny ockluderande vävnad. 

Liknande produkter har använts inom kardiologin för att öppna ockluderade kranskärl [1]. De initiala erfarenheterna vid introduktionen av produkterna var blandade, och det tog åtskilliga år innan de hade förbättrats tillräckligt för ett brett införande, en process som fortfarande pågår [1].

Komplex utredning

Liknande produkter marknadsförs nu för användning vid aterosklerotisk benartärsjukdom. Med kardiologins erfarenheter i åtanke beställde därför Sahlgrenska universitetssjukhuset en s k HTA-­utredning (health technology assessment) för att säkerställa patientnyttan. 

Utredningen, som gjordes av en projektgrupp av verksamhetsföreträdare med stöd av HTA-centrum i Västra Göta­landsregionen, blev mycket komplex. Man hade nämligen använt inte bara olika substanser och olika katet­rar (ballonger/stentar) i de olika studierna, utan även genomgående studerat olika kärlsegment i olika patientgrupper.

Det blev därför svårt att få en samlad bild, trots att närmare 3 000 patienter studerats. Vi redovisar här resultatet av utredningen [2], vilket bl a identifierade en oroväckande säkerhetssignal avseende risk för amputation i en av patientgrupperna.

Heterogent studiematerial

Efter systematisk litteratursökning identifierade vi 17 randomiserade kliniska prövningar, 4 kohortstudier och 13 fallserier [2]. Analysarbetet försvårades kraftigt av den stora heterogeniteten i materialet. Vissa studier var gjorda enbart på patienter med lesioner under knäet och med kritisk ischemi, andra inkluderade även patienter med isolerade claudicatio-symtom. Tre olika läkemedel (everolimus, paklitaxel och sirolimus) bundna till två olika typer av katetrar (stent eller ballong) hade studerats. Man använde också olika utfallsmått i de olika studierna. 

Trots ett stort totalantal studerade patienter (ca 3 000) blev därför säkerheten i slutsatserna låg eller mycket låg vad gäller effekter i väldefinierade patientgrupper. Det största antalet studier avsåg sirolimusavgivande stentar vid lesioner under knäet hos patienter med kritisk ischemi (3 randomiserade kliniska prövningar och 3 kohortstudier) och paklitaxelavgivande ballonger i en blandpopulation (claudicatio-symtom eller kritisk ischemi) (7 randomiserade kliniska prövningar) (se HTA-utredningen [2], tabell 1, sidan 19).

Jämförelse med konventionell ballong/stent

I jämförelse med konventionella ballonger eller stentar och med begränsat vetenskapligt underlag enligt GRADE-systemet sågs att läkemedelsavgivande stent med everolimus kunde minska förekomsten av restenos (= primärt öppetstående rekonstruktion) hos patienter med kritisk isch­emi och lesioner under knäet: everolimus 85 procent; konventionell ballong/stent 54 procent; P = 0,001). 

I samma patientgrupp tycks paklitaxelavgivande ballonger kunna minska symtomgraden något enligt Rutherfords symtomskala (en 7-gradig skala som används för att mäta graden av ischemisk påverkan) (Δ = förändring Rutherford: paklitaxel 4,3; konventionell ballong/stent 3,1; P = 0,004). 

I en blandad patientpopulation med lesioner över och/eller under knäet sågs också en måttlig effekt på restenos med en paklitaxelfrisättande ballong: paklitaxel 67–76 procent; konventionell ballong/stent 40–55 procent; P från 0,04 till icke-signifikant). 

Vid lesioner under knäet sågs också en gynnsam effekt vad gäller både restenos (sirolimus 81 procent; konventionell  ballong/stent 56 procent; P = 0,04) och symtomgrad (Δ Rutherford: sirolimus –2; konventionell ballong/stent –1; P = 0,004), i detta fall med sirolimusavgivande stent.

Allvarlig säkerhetssignal

Mortaliteten under det första året sågs efter 0–18 procent av ingreppen, sannolikt främst relaterad till bakomliggande generell ateroskleros. Vanliga allvarliga biverkningar var mortalitet, amputationer, pseudoaneurysmutveckling och tromboser. 

Hos patienter med kritisk ischemi på grund av lesioner under knäet sågs en allvarlig säkerhetssignal i en randomiserad klinisk prövning som jämförde paklitaxelavgivande ballong med konventionell ballong [3]. 

Signifikant fler amputationer (15 procent) genomfördes i paklitaxelgruppen än med konventionell ballong (7 procent; P = 0,0181; Fishers exakta test), under förutsättning att samtliga patienter från studiens flödesschema verkligen inkluderades i analysen. 

I studien rapporterades dock något förvånande 9 procent amputationer med paklitaxelballong och 4 procent (P = 0,080) med konventionell ballong [3]. 

I samma studie sågs också en numerärt högre (dock ej statistiskt signifikant) mortalitet i paklitaxelgruppen än i gruppen som behandlats med konventionell ballong (efter 12 månader 44/235 i paklitaxel­gruppen och 16/119 i kontrollgruppen; P = 0,29) [3].

Stöd för tydlig patientnytta saknas

Hur bör dessa fynd tolkas? Sammanfattningsvis saknas i dag, trots ca 3 000 studerade patienter, stöd för en tydlig patientnytta av dessa produkter. Det tycks dessutom finnas en bekymmersam säkerhetssignal avseende patienter med kritisk ischemi vid sjukdom under knäet.

För läkemedel finns ett tydligt regelverk och välutbildade, resursstarka granskande myndigheter, vilket tvingar fram stora, välgjorda randomiserade registreringsstudier. 

Detta tvingande regelverk saknas i stort sett vad gäller medicintekniska produkter. Glädjande nog pågår för närvarande en stor, väldesignad, nationell jämförande studie (SWEDEPAD, NCT02051088) finansierad av Vetenskapsrådet. Denna studie kommer förhoppningsvis att kunna svara på frågan om det finns en generell patientnytta av dessa produkter eller ej.