Sepsis – nya definitioner och kriterier föreslås

Europeiska intensivvårdssällska­pet (ESICM) och dess amerikans­ka motsvarighet (SCCM) presenterade nyligen en uppdaterad definition av syndromet sepsis hos vuxna (Sepsis-3) [1]. Tidigare diagnoskriterier har omvärderats och retrospektivt validerats i flera stora patientdatabaser. Konsensusdokumentet, publicerat i tidskriften JAMA, har framtagits av en arbetsgrupp bestående av 19 experter inom intensivvård, infektionssjukdomar, kirurgi och lungmedicin.

Åldrade kriterier med uppenbara brister

Den första nordamerikanska, konsensusbaserade sepsisdefinitionen utkom 1992 [2]. Syftet var att bringa struktur till ett vildvuxet ämnesfält. Begreppen »svår sepsis« och »septisk chock« etablerades. Definitionen tog avstamp i ett systeminflammatoriskt infektionssvar (systemic inflammatory response syndrome [SIRS]), där de mer avancerade stadierna inbegrep organdysfunktion/hypoperfusion/hypotension respektive vätskerefraktär hypotension i tillägg. Ytterligare diagnostiska kriterier tillkom vid en konferens decenniet senare [3], men definitionen förblev oförändrad.

I sepsislitteraturen ses en relativt stor spridning i rapporterade incidens- och mortalitetstal. Troligen kan detta i hög grad förklaras av avsaknad av en strin­gent definition. En patient som till följd av lindrig viros har låggradig feber och lätt förhöjd hjärtfrekvens men i övrigt opåverkat allmäntillstånd, kan kategoriseras som septisk (överdiagnostik). Då den immunkompetentes inflammationssvar får anses fysiologiskt adaptivt och adekvat, har definitionen i detta avseende begränsad validitet. Likaledes kan tillståndet hos en svårt sjuk infekterad patient med multipel organsvikt och väsentlig mortalitetsrisk undgå att klassificeras som sepsis på grund av frånvaro av flera SIRS-kriterier (underdia­gnostik) [4, 5]. 

Vid handläggning av patienter, i synnerhet inom intensivvården, är det många gånger svårt att avgöra infektionens roll i uppkomsten av SIRS, som är vanligt och sannolikt ofta multifaktoriellt (såsom till följd av trauma, kirurgi, brännskada, ischemi/reperfusion, pankreatit och/eller infektion) [6, 7].

Ny definition och nya kriterier

Sepsis definieras nu i stället som livshotande organsvikt orsakad av ett stört sy­stemiskt infektionssvar [1] eller enkelt uttryckt: »infection + badness« [Mervyn Singer, London, pers medd; 2015]. Terminologin har ändrats och begreppet »svår sepsis« har spelat ut sin roll när allvarlighetsgraden hos grundsyndromet har höjts. Organsvikt specificeras enligt det för svensk intensivvård välbekanta poängsystemet Sequential (sepsis-related) organ failure assessment (SOFA) (Tabell 1). Poängsystemet graderar funktionsnedsättning i sex olika organsystem genom kliniska och laboratoriemässiga parametrar med gränser framtagna i konsensus. Högre värden är associerade med ökad mortalitet [8]. En akut ökning med ≥2 poäng till följd av misstänkt infektion föreslås representera organdysfunktion och därmed sepsis [1]. Infektionsbegreppet definieras dock inte.

Med hjälp av en amerikansk kohort av misstänkt infekterade sjukhusvårdade patienter (n = 148 907) undersöktes hur väl ett antal befintliga poäng- och kriterie­system överensstämmer med varandra och korrelerar till kliniskt relevanta utfall (sjukhusmortalitet och intensivvård ≥3 dagar) [9]. ≥2 SOFA-poäng återspeglade hos denna population en sjukhusmortalitet på omkring 10 procent [9], vilket man framhåller är högre än vid ST-höjningsinfarkt [1]. För såväl intensivvårdade som icke-intensivvårdade patienter med misstänkt infektion hade SOFA-graderingen högre prediktiv validitet än SIRS-kriterierna [9]. Resultaten bekräftades i ytterligare fyra amerikanska och europeiska databaser.

Förenklad screening med »quick SOFA«

För att underlätta klinisk bedömning prehospitalt, på akutmottagningar och vårdavdelningar (där flertalet av klassificeringssystemets variabler ofta är okända) utvecklade författarna »quick SOFA«-kriterier (qSOFA) (Fakta 1) [9]. I en multivariat logistisk regressionsmodell kunde man urskilja tre enkla kliniska paramet­rar (medvetandegrad, blodtryck och andningsfrekvens), som om åtminstone två av dem var derangerade hade prediktiv validitet motsvarande komplett SOFA-skattning hos icke-intensivvårdade patienter. Tillägg av förhöjt serumlaktatvärde stärkte inte prediktionsmodellen nämnvärt, men man önskar i sammanhanget ändå poängtera att mätning kan vara av värde för att indikera allvarlig akut sjukdom och vägleda terapi [10]. 

Med stöd av qSOFA bedöms förmodat infekterade patienter med risk för lång IVA-­vårdtid och död snabbt kunna identifieras.

Septisk chock – komplex syndrombild

Septisk chock har tidigare beskrivits som ett tillstånd av akut cirkulatorisk svikt [3], men i realiteten rör det sig om en mer komplex syndrombild. Septisk chock definieras nu av författarna som en undergrupp av sepsis i vilken cirkulatoriska och metabola förändringar är tillräckligt uttalade för att innebära påtagligt ökad mortalitet [1]. Således har man även här kopplat tillståndet till ett potentiellt dödligt utfall och därutöver inkluderat den metabola komponenten i definitionen. 

En meta­analys av tidigare observationsstudier låg till grund för en konsensusdiskussion. Tre viktiga variabler identifierades: hypotension, förhöjt serumlaktatvärde och vasopressor­behandling [11]. Dessa variabler testades sedan, ensamma och i kombination, i en subpopulation i Surviving sepsis campaigns register (n = 18 840). Vätskeresusciterade patienter med behov av vasopressorterapi för att upprätthålla ett medelartärtryck på ≥65 mm Hg och med ett laktatvärde på >2 mmol/l hade signifikant högst justerad dödlighet, 42,3 procent (95 procents konfidensintervall [KI]: 41,2–43,3 procent), vid jämförelse med andra va­riabler och kombinationer. Kriterierna validerades också mot två and­ra databaser (n = 5 984 respektive 54 135). 

Konsensus kring tydliga definitioner av »adekvat vätskebehandling« och »behov av vasopressorterapi« saknas fortfarande.

Nya möjligheter, nygamla utmaningar

Sepsis är ett livshotande tillstånd med organdysfunktion till följd av ett skadligt systemiskt svar på infektion. De föreslagna definitionerna av sepsis och septisk chock skiljer dem tydligare från okomplicerade infektioner. Kriterierna har underbyggts vetenskapligt, även om bevisgraden kan diskuteras. 

Diagnoserna är fortsatt dikotoma, vilket ger goda förutsättningar för forskning och hälsoekonomisk styrning, men kan begränsa klinisk tillämplighet, eftersom sjukdomsprocesser ofta utgör kontinuum utan klara brytpunkter. En fördel med Sepsis-3 är att man anammat det etablerade poängsystemet SOFA och inte, som tidigare, utnyttjar en separat gradering av organsvikt. Förenklade och innehållsvaliderade bed­side-kriterier har framtagits för screening.

De nya kriterierna har dock betydande begränsningar:

• Specificiteten för infektion är fortsatt låg. Liksom för SIRS-kriterierna gäller att SOFA- och qSOFA-variablerna kan påverkas vid en rad andra tillstånd. Såväl ökning som utebliven minskning av ­SOFA-poäng kan hos kritiskt sjuka intensivvårdspatienter ha flera orsaker. Vissa variabler kan påverkas kraftigt av infektionsfokus (t ex kan medvetandegrad sjunka vid encefalit utan sepsis, och okomplicerad influensa ger ofta taky­pné). Somliga SIRS-kriterier, såsom feber och leukocytos, kommer alltjämt att vara värdefulla för infektionsdiagnostik.
• SOFA visade sig bara vara marginellt bättre än utdömda SIRS-kriterier för intensivvårdspatienter (area under kurvan 0,74 [95 procents KI: 0,73–0,76] re­spektive 0,64 [95 procents KI: 0,62–0,66]) [9]. Bägge verktygen hade låg prediktiv validitet på vårdavdelningar; SOFA sannolikt på grund av bortfall [9]. Därför rekommenderas att där tillämpa qSOFA, som dock inte ingår i själva sepsisdefinitionen [1].
• Med qSOFA riskeras konkurrens med redan etablerade system för allvarlighetsbedömning (t ex National early warning score [NEWS]).
• Hur förändrade kriterier kommer att påverka handläggningen av våra svårt sjuka patienter är oklart. Ställningstagande till intensifierad monitorering och behandling måste tas även i frånvaro av poängsystem. Den prediktiva validiteten av enbart klinisk bedömning har inte undersökts.
• Uppställda kriterier är retrospektivt validerade, främst på amerikanska material. Det återstår att reproducera resultaten i prospektiva studier på andra patientpopulationer, kanske i synnerhet i utvecklingsländer, för att definitionen ska få globalt genomslag.
• Flera medicinska föreningar har av olika skäl avböjt att stödja Sepsis-3. Utan bred förankring lär klinisk implementering bli vansklig.
• Definitionerna innebär i grunden en skärpning av kriterierna för sepsis, som i stort motsvarar dem för »svår sepsis«. Vad innebär detta för incidens-, prevalens- och mortalitetssiffror och tolkning av resultat från tidigare och pågående studier inom området?

Sepsissyndromet är i grunden heterogent, svåravgränsat och dynamiskt och låter sig, trots 25 års tappra försök, svårligen definieras och bestämmas utifrån kriterier.