Nålbiopsi är inte bästa metod för att diagnostisera lymfom

Utvecklingen av diagnostik och behandling av maligna lymfom har varit exceptionellt framgångsrik under de senaste 20 åren. Grunden för denna utveckling har varit den forskning som möjliggjorts och lett till Världshälsoorganisationens internationellt vedertagna klassifikation [1] samt att vävnadsprov sparats från patienter med maligna lymfom.

Lymfomdiagnostik utgår från histopatologisk undersökning av snittat, formalinfixerat och paraffininbäddat tumörmaterial. 

Cytologisk diagnostik med finnålspunktion räcker inte för detta. Beteckningen »finnålsbiopsi« är således felaktig och missledande. Mellannålsbiopsi ger där­emot möjlighet till snittat tumörmaterial men har klara begränsningar jämfört med excisionsbiopsi. 

Ökande användning av mellannålsbiopsier

För patienter som har »svåråtkomliga« misstänkta lymfkörtlar i t ex media­stinum eller buk och där öppen kirurgi är kontraindicerad är riktad nålbiopsi ett bättre alternativ än finnålscytologi. När det gäller perifera, subkutana, palpabla lymfkörtlar är nålbiopsi helt underlägsen kirurgisk biopsi med uttagande av helst hel eller större del av patologiskt förstorad lymfkörtel. 

Vi ser därför med stort allvar på den ökande användningen av mellannålsbiopsier för diagnostisk provtagning vid frågeställningen malignt lymfom [2, 3]. 

För adekvat diagnostik och fullständig klassifikation av lymfom krävs tumörmaterial som förutom tillräcklig mängd material för morfologisk granskning medger kompletterande flödescytometrisk analys, immunhistokemi, fluorescent in situ-hybridisering (FISH) och molekylär dia­gnostik. Dessutom krävs att lymfomdiagnosen ställs av patologer med hematopatologisk kompetens [4]. 

I takt med utvecklingen av molekylära metoder som NGS (nya generationens sekvensering) och genexpressionsana­lyser behövs även vävnadsmaterial för denna diagnostik och biobanks­material för utveckling och forskning.

Andelen kirurgiska biopsier har minskat

Utredning av misstänkt lymfom följer nationella vårdprogram för lymfom och ingår i standardiserade vårdförlopp. Det kan vara frestande att tillgripa en sämre dia­gnostisk metod om brist på operationskapacitet uppstår för att kunna hålla ledtiderna enligt standardiserade vårdförlopp. 

Standardiserade vårdförlopp får dock inte medföra sämre diagnostik. Förekoms­ten av en eventuell negativ påverkan kommer att följas upp med nationella kvalitetsregister. Enligt preliminära data kommer ca 70 procent av de fall som utreds att ge slutlig lymfomdiagnos. Även för att utesluta lymfom krävs således tillräckligt med material för adekvat diagnostik.

I en nyligen publicerad rapport från Lymfomregistret 2016 (det nationella kvalitetsregistret för lymfom) framgår att det material som låg till grund för lymfomdia­gnos utgjordes av kirurgisk biopsi i 65 procent av fallen 2000–2005 jämfört med 57 procent 2011–2015, och mellannålsbiopsier ökade under denna period från 16 till 21 procent.

Vår egen sammanställning i svenska patologiföreningens KVAST-grupp omfattande inkomna prov med lymfomfrågeställning (dvs inte verifierade lymfomfall som registreras i Lymfomregistret) visar också på en ökande trend för användning av nålbiopsier och en minskning av andelen kir­urgiska biopsier de senaste åren (Tabell 1). Andelen nålbiopsier mätt 2010–2012 uppgick till mellan 0 och 34 procent och för 2015 till mellan 10 och 42 procent. Den absolut högsta andelen nålbiopsier noterades vid Akademiska sjukhuset i Uppsala.

Material saknas för kompletterande analys

I ett nyligen publicerat arbete [5] om diffusa storcelliga B-cellslymfom i Uppsalaregionen (lymfom där diagnosen möjligen har ansetts kunna ställas på mindre material än hel lymfkörtel, till skillnad från vad som krävs vid follikulärt lymfom eller Hodgkins lymfom) utgjordes det dia­gnostiska materialet i 63 procent av fallen av nålbiopsimaterial, vilket i flertalet fall inte alls räckte för kompletterande molekylär analys. Endast i 23 procent av fallen fanns det efter klinisk rutindiagnostik material att tillgå för s k TMA (vävnadsmikromatris). 

Tillverkning av TMA är ett utmärkt sätt att på samma glas i studier screena många olika tumörer för uttryck av olika biomarkörer [6] med stora fördelar vad gäller immunhistokemiska analyser i form av sparande av tumörmaterial och antikroppar med minskade kostnader.

Kraven på diagnostik har ökat

Vid diagnostik av maligna lymfom krävs omfattande undersökningar med immunhistokemiska analyser med paneler av antikroppar. Immunfenotypning med hjälp av flödescytometrisk undersökning kräver färskt material och kan hjälpa till att begränsa antalet antikroppar för immunhistokemisk analys. I båda fallen krävs mer än den mängd vävnad som inkommer i form av nålbiopsimaterial. 

I många fall måste man utföra kompletterande in situ-hybridiseringsanalyser för EBER (Epstein–Barr virus-­encoded small RNAs) och ytterligare analyser med FISH-teknik för påvisande av specifika translokationer (bl a MYC, BCL-2, BCL-6, CCND) jämte klonalitetsundersökning med PCR-teknik avseende T-cellsreceptor eller IgH-gen. 

Kraven på diagnostik har dessutom ökat, och inom en snar framtid kommer även expressionsanalyser att behöva utföras på en del av lymfomen för att kartlägga ursprungscellen. Kartläggning av vilka specifika signalvägar som är involverade i respektive lymfom och vilka gener som är muterade kommer att utföras med NGS-teknik för att möjliggöra specifika terapiformer riktade mot dessa signalvägar. 

Dessa tekniker utvecklas för att även fungera på formalinfixerad, paraffininbäddad vävnad, och allt mindre volymer av DNA och RNA behövs. 

Utvecklingsarbetet och forskningen hotas

Faktum kvarstår dock att när väl dia­gno­sen av en specifik lymfomtyp är ställd brukar det kvarvarande materialet i paraffinklossen vara förbrukat och alltför litet för fortsatta molekylära analyser. Ytterligare material för forskning rörande terapi, uppföljning och framtida nya markörer saknas då helt, och representativiteten för eventuellt kvarvarande material är dessutom ytterst osäker. 

På detta sätt kommer utvecklingsarbetet och forskningen inom lymfomområdet allvarligt att äventyras. Risken finns att ny kunskap inte kommer framtida patienter till godo. 

Vi vill därför avråda från att i oträngt mål använda nålbiopsier för lymfomdia­gnostik.