GFR-gränsen har sänkts för metformin vid typ 2-diabetes

Metformin har funnits tillgängligt under lång tid och rekommenderas som första linjens behandling vid diabetes mellitus typ 2. Det används också vid poly­cystiskt ovariesyndrom för att stimulera ovulation [1, 2]. 

Medlet verkar genom att öka känsligheten för insulin och minska leverns produktion av glukos genom glukoneogenes. Metformin är inte proteinbundet och utsöndras via njurarna med såväl glomerulär filtration som tubulär sekretion. Metformin är en katjon och transporteras därför över membran av speciella proteiner (organiska katjontransportörer) som finns i njurtubuli men även i tarm och lever [3] och som påverkas av genetisk polymorfi.

Sänkt GFR-gräns för metforminbehandling

Doseringen av metformin bör anpassas till njurfunktion uttryckt som GFR. Länge ansågs 60 ml/min/1,73 m² kroppsyta vara en gräns under vilken metforminbehandling var olämplig. Mer rimligt är att anpassa dosen efter njurfunktionen och att reducera den efter hand som GFR minskar, vilket vi föreslog 2009 [4]. 

Under 2016 har Food and Drug Administration (FDA) i USA [5] och även den europeiska läkemedelsmyndigheten, European Medi­cines Agency (EMA) [6] dragit slutsatsen att ett GFR-värde på 30 är en lämplig nedre gräns för behandling med metformin. Medan FDA anger ett relativt GFR-värde i ml/min/1,73 m² kroppsyta anger EMA en absolut GFR-nivå i ml/min som gräns. 

De nya behandlingsriktlinjerna innebär en anpassning till rådande situation, dvs att ett stort antal patienter redan behandlas med metformin trots sänkt njurfunktion. Vid GFR-värde mellan 30 och 45 ml/min bör dygnsdosen vara högst 500–1 000 mg. 

Relativ eller absolut GFR som gräns

Vid dosering av läkemedel som i stor utsträckning utsöndras genom ­glomerulär filtration bör given totaldos av ett läkemedel om möjligt anpassas till patientens njurfunktion, dvs absolut GFR uttryckt som ml/min, vilket anger individens glomerulära eliminationskapacitet [7]. Tabell 1 visar skillnaden mellan relativt och absolut GFR-värde för en storvuxen man re­spektive en liten kvinna. 

En behandlingsgräns satt som ­relativt GFR-värde innebär att den storvuxne mannen skulle diskvalificeras för behandling med metformin trots att han med marginal befinner sig på rätt sida om gränsen. En motsatt situation gäller för en liten kvinna vars låga absoluta GFR-värde kontraindicerar behandling med metformin. Detta framkommer inte om ett relativt GFR-värde används. Enda undantaget för denna princip är om doseringen sker strikt per kg kroppsvikt. Då ska dosen/kg anpassas till relativ GFR i ml/min/1,73 m².

GFR kan skattas baserat på plasmakreatinin, ålder och kön med hjälp av den reviderade Lund–Malmö- eller CKD-EPI-formeln (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) [8-11]. Eftersom formlerna primärt anger relativ GFR, bör man korrigera för kroppsytan för att få ett absolut värde vid dosering av metformin (absolut GFR = relativ GFR × kroppsyta/1,73 m²). Det kan enkelt göras via www.egfr.se/eGFRse.html och är speciellt motiverat vid starkt avvikande kroppsmått. 

Enligt en SBU-rapport 2013 [12] och en senare studie [13] ger skattningar av GFR baserade på både kreatinin och cysta­tin C högre noggrannhet än om enbart en av plasmamarkörerna används. SBU:s litte­raturöversikt visade också att endogen krea­tininclearance överskattar GFR och bör utmönstras [14]. Cockcrofts och Gaults klassiska formel från 1976, som baseras på endogen kreatininclearance och icke-standardiserad kreatininmetod, ger avsevärt sämre noggrannhet än moderna formler (Lund–Malmö och CKD-EPI) baserade på numera standardiserade kreatinin- och cystatin C-metoder [12].

Nytt om jodkontrastmedel och metformin

Metformin är inte nefrotoxiskt men kan ansamlas i kroppen vid kraftig nedsättning av njurfunktionen, t ex som ett resultat av kontrastmedelsinducerad njur­skada. Höga plasmahalter av metformin kan då ge upphov till laktacidos (laktat ­>5 mmol/l och pH <7,35), som är ett allvarligt tillstånd med hög mortalitet. Rutinen har därför i många år varit att metformin rutinmässigt sätts ut i samband med radiologiska undersökningar/interventioner med intravaskulära jodkontrastmedel. Först sedan ett kreatininvärde kontrollerats efter undersökningen har patienten kunnat återuppta metforminbehand­lingen. 

Nya litteraturstudier har emellertid visat att laktacidos efter kontrastmedelstillförsel är extremt sällsynt [6]. Laktacidos ses dock fortfarande vid enstaka tillfällen hos patienter som på grund av dehydrering, ofta i kombination med blodtryckssänkande läkemedel, utvecklat akut njursvikt. 

Laktacidos kan också utvecklas av annan orsak än metformin hos patienter som behandlas med metformin, t ex nedsatt elimination av laktat (leverinsufficiens och alkoholmissbruk) eller ökad anaerob metabolism (hjärtinsufficiens, ischemi, chock, lunginsufficiens och sepsis) [15, 16]. 

I en svensk undersökning fann man under en 2-årsperiod tre fall av lakt­acidos per 10 000 patientår hos metforminbehandlade diabetiker, varav ett var säkert, ett sannolikt och ett sannolikt inte var inducerat av metformin [17]. Inget av fallen uppkom i samband med undersökning med jodkontrastmedel.

Nya rekommendationer

Eftersom metformininducerad laktacidos är extremt sällsynt i samband med jodkontrastmedel har Svensk uroradiologisk förenings (SURF) kontrastmedelsgrupp i samarbete med Svensk njurmedicinsk förening och Svensk förening för diabetologi modifierat rekommendationerna avseende utsättning av metformin vid dylika undersökningar. 

Eftersom risk för allvarig kontrastmedelsinducerad njurskada anses föreligga först vid GFR <45 ml/min, behöver metformin tillfälligt sättas ut först under denna gräns [18] eller om ytterligare icke-renala riskfaktorer än enbart diabetes föreligger. Detta innebär att flertalet metforminbehandlade patienter som ska genomgå undersökning med jodkontrastmedel inte behöver upphöra med behandlingen. 

När risk för akut njurskada av andra orsaker än kontrastmedel eller när andra riskfaktorer för laktacidos föreligger i anslutning till undersökning med jodkontrastmedel har i första hand remittenten ansvar för eventuellt utsättande av metforminbehandlingen. 

Behandlingen behöver inte i något fall avbrytas vid användning av kontrastmedel för magnetisk resonanstomografi i standarddoser.

Noterbart är att EMA [19] fortfarande anser att metformin ska sättas ut hos alla patienter som undersöks med intravaskulära jodkontrastmedel, medan FDA [5] anger följande indikationer för utsättning: 

• GFR under 60 ml/min/1,73 m²
• leversjukdom, alkoholism och hjärtsvikt
• intraarteriella undersökningar med jodkontrastmedel.

American College of Radiology (ACR) [20] rekommenderar till skillnad från EMA och FDA att metformin ska sättas ut vid arte­riella kateteriseringar där risk för ateromatösa renala embolier föreligger men anser att man inte behöver sätta ut metformin vid GFR ≥30 ml/min/1,73 m² i samband med intravenös administration av jodkontrastmedel. European Society of Urogenital Radiology (ESUR) tycks i sina kommande reviderade rekommendationer i huvudsak följa ACR:s rekommendationer. 

Jämfört med SURF är således den amerikanska (FDA) och europeiska läkemedels­myndighetens (EMA) rekommendationer mer restriktiva, medan de från ACR och ESUR är mer liberala vad gäller intravenösa injektioner av kontrastmedel men mer restriktiva vid kateterangiografier och -interventioner. 

Rutiner för genomförandet av de nya svenska rekommendationerna och hur patient och remittent ska informeras liksom rutiner för kreatininkontroller behöver upprättas lokalt.

Metod för bestämning av metformin i serum

Det är känt att upptaget av metformin i tarmen varierar, sannolikt beroende på polymorfi av organiska katjontransportörer [21]. Därför kan koncentrationsbestämning av metformin i serum vara av värde, speciellt hos patienter med lågt GFR-värde där man överväger fortsatt behandling eller utsättning av preparatet. 

Sedan några år finns en metod för detta uppsatt vid Skånes universitetssjukhus i Lund [22]. Metoden, som inte är tillgänglig på jourtid, kan också användas för att bekräfta att akut laktacidos orsakas av metformin. En övre terapeutisk nivå har satts till 15 μmol/l. Denna gräns ska jämföras med metforminkoncentrationer på 300–500 μmol/l vid akut lactacidos associerad med metforminbehandling.

Ingen risk vid lägre värden än tidigare

Sammanfattningsvis vill vi lyfta fram att metformin utan risk kan användas vid lägre GFR-värde än tidigare men att doseringen kräver en tillförlitlig formel för att estimera GFR. I samband med undersökningar med intravaskulära jodkontrastmedel bör metformin tillfälligt seponeras då GFR understiger 45 ml/min, vilken är den gräns då risken för allvarlig kontrastmedelsinducerad njur­skada anses öka. 

Med koncentrationsbestämning av metformin i serum finns möjlighet att försäkra sig om att patienten har ett ade­kvat upptag i tarmen. Vid GFR-värden omkring 30 ml/min kan behandlingen i vissa fall fortgå efter kontroll av serumnivån och eventuellt ytterligare korrigering av dosen [23]. 

Information till patienten om att upphöra med behandlingen vid t ex ­diarré, kräkningar eller dåligt vätskeintag ska alltid ges oberoende av njurfunktion, och informationen bör vara skriftlig.