Balanserad infusionslösning eller isoton koksaltlösning?

Olika former av isotona kristalloi­da infusionsvätskor (saltlösningar) har varit grunden för intravenös vätskebehandling ända sedan 1800-talet. Sådana lösningar används dagligen på akutmottagningar, vårdavdelningar, intensivvårdsavdelningar och operationssalar. 

Den mest använda isotona kristalloida lösningen i världen är koksaltlösning (9 mg/l eller 0,9 procent). Lösningen är iso­osmolär men varken »normal« eller »fysiologisk«. Den inne­håller 154 mmol natrium och 154 mmol klorid i sterilt vatten. 

Att lösningen kallas »normal« anses ha sin grund i den holländske kemisten Jacob Hamburgers studier från 1883 där han fastslog att blodet hos de flesta varmblodiga djur, inklusive människan, är isotont med 0,9 procent koksaltlösning och inte 0,6 procent, som man tidigare konstaterat gällde för grodhjärtan [1]. Hamburger är dock kanske mest känd för upptäckten av kloridskiftet, som säger att acidos gör att albumin och fosfat vandrar från röda blodceller till serum medan klorid vandrar från serum till celler. 

Inte helt buffrade eller balanserade

Kloridkoncentrationen i fysiologiska koksaltlösningar är således väsentligt högre än i plasma. Den höga kloridhalten kan orsaka hyperkloremisk acidos och ge inflammatoriska reaktioner i njuren, vilket i sin tur kan ge upphov till skador [2]. I stället används ofta balanserade lösningar såsom Ringer-laktat, Ringer-acetat och Plasmalyte, där kloridhalten bättre återspeglar halten i plasma (94–111 mmol/l). 

Ingen av de balanserade lösningarna är dock helt buffrade eller balanserade. Dessutom är de lätt hypotona och kan ge metabol alkalos. I tillägg kan även acetatjonen i Ringer-acetat givet i stora doser ge biverkningar såsom hypotension [3]. 

De balanserade ­kristalloida lösningarna har ofta givits i kombination med kolloida infusionsvätskor (molekylvikt >30 kDa) för att spara vätska, eftersom kristalloida lösningar till stor del distribueras till det interstitiella rummet. 

De kolloida infusionsvätskorna har dock på senare tid blivit ifrågasatta, framför allt för kritiskt sjuka och patienter med sepsis. I de få studier av kvalitet som gjorts har albumin visat sig vara associerat med ökad mortalitet vid traumatisk hjärnskada och hydroxi­etylstärkelse (HES) med ökad förekomst av akut njurskada [4, 5]. 

Förespråkare för kolloida infusionsväts­kor har dock kritiserat HES-studierna för felaktig design, och många – både forskare och kliniker – vill se bättre studier. Efter det att EU-kommissionen på nytt inhämtat rekommendationer från det europeis­ka läkemedelsverket (EMA) [6] står rekommendationen från EMA fast; HES rekommenderas att dras in.

Utan stora randomiserade studier

Det är besvärande att peroperativ vätskebehandling under mycket lång tid skett efter enbart fysiologiska principer och inte baserat på stora randomiserade studier. Inga av de intravenösa vätskor som används i dag har genomgått regulatoriska läkemedelsprövningar när det gäller säkerhet och effektivitet. 

Två jämförande studier har presenterats

I marsnumret 2018 av New England Journal of Medicine presenteras två intressanta artiklar om jämförelse mellan balanserade kristalloida infu­sionsvätskor och koksaltlösning, åtföljda av en ledare [7]. Man har tidigare gjort försök med klusterrandomisering utan föregående styrkeberäkning, där man inte har kunnat påvisa några skillnader mellan dessa lösningar [8]. I observationsstudier har man dock ansett balanserade lösningar vara mer fördelaktiga [2]. 

De föreliggande studierna innefattar två pragmatiska, randomiserade, oblindade, kontrollerade multipla studier från ett centrum i USA [9, 10]. Man har jämfört effekterna av balanserade lösningar och fysiologisk koksaltlösning, framför allt med avseende på biverkan på njuren. 

Patienter som bedömdes som icke-kritiskt sjuka och som skickades från akutmottagning till vårdavdelning fick antingen koksaltlösning eller Ringer-­laktat/Plasmalyte (Saline against lactated Ringer’s or Plasma-Lyte in the emergency department, SALT-ED). Valet av kristalloid infu­sionsvätska baserades på aktuell kalendermånad. 

I den andra studien randomiserades kritiskt sjuka patienter som skickades från akutmottagning, vårdavdelning eller operation till IVA till antingen koksaltlösning eller balanserade lösningar (Isotonic solutions and major adverse renal events trial, SMART). 

Alla fick modesta mängder infusionsvätska 

I SALT-ED-studien, som omfattade 13 347 patienter, var det primära utfallet antalet sjukhusfria dagar vid dag 28. Man tittade dessutom på biverkningar och skador på njuren (kreatininstegring) som sekundära utfallsmått. 

I SMART-studien, som omfattade 15 802 patienter, tittade man primärt på ett sammansatt utfallsmått innefattande död av någon orsak, dialys eller bestående nedsättning av njurfunktion vid 30 dagar (definierat av förändringar i serumkreatininnivåer). 

Patienterna i båda studierna fick modesta mängder (SALT-ED ca 1,5 l och SMART 2–2,5 l) av balanserad kristalloid infusions­vätska (huvudsakligen Ringer-laktat, i liten utsträckning Plasmalyte) eller koksaltlösning. 

I båda studierna visade resultaten att de patienter som hade fått balanserade lösningar hade signifikant lägre koncentrationer av serumkreatinin och klorid och högre koncentrationer av bikarbonat. I SALT-ED-studien gick det inte att påvisa skillnader i sjukhusfria dagar. I SMART-studien var balanserade infu­sionslösningar associerade med signifikant lägre dödlighet av någon orsak, dialys eller bestående grad av njurfunktionsnedsättning i det sammansatta utfallet, huvudsakligen som en funktion av reducerad njurskada vid dag 30. 

God följsamhet en av studiernas styrkor

Det bör dock påpekas att de båda studier­na var singelcentrumstudier. Studiepopulationerna definierades också beroende på vilket sjukhus patienterna kom till, vilket alltså var avgörande för randomiseringen, och kalendermånad, vilket bestämde valet av kristalloid infusionsvätska. 

Att använda sänkta serumkoncentrationer som surrogatutfall för organpåverkan kan också innebära risker för felaktig tolkning av de biologiska effekterna. Vidare kan användandet av sammansatta utfall i sig innebära risker för tolkningen. Sammansatta effektmått används för att påvisa skillnader som annars kan vara svåra att upptäcka i studier. 

Det sammansatta utfallet i dessa studier där död, dialys och dubblering av serumkreatinin behandlas som ekvivalenta utfall är suboptimalt. Studiernas styrkor ligger i stället i föregående styrkeberäkning, stort antal inkluderade patienter och god följsamhet till studieprotokollen.

Frågor om säkerhet och effektivitet 

I Sverige används koksaltlösning knappast som underhålls- eller resusciteringsvätska. Fysiologisk koksaltlösning används huvudsakligen vid tillstånd där metabol alkalos föreligger, t ex kräkningar, vid blodtransfusion och vid blandning av läkemedel. 

Är det dock möjligt att baserat på föreliggande studier säga huruvida balanserade lösningar är att föredra framför koksaltlösning? Evidens föreligger knappast för att säga det ena eller det andra. Ingen av lösningarna är »fysiologisk«, och frågor kvarstår kring deras säkerhet och effektivitet. 

Varje kliniker måste ställa sig frågan hur patienten man har framför sig kan dra nytta av vätsketerapin i varje specifik situation. Att kunna tolka resultat från stora pragmatiska studier och kombinera tolkningen med personliga överväganden för varje enskild patient är en av de stora utmaningarna i klinikerns vardag.