Adjuvant behandling vid diabetes typ 1 – en översikt

Typ 1-diabetes är en kronisk sjukdom som typiskt karaktäriseras av en progressiv autoimmun destruktion av de insulinproducerande β-cellerna, något som på sikt resulterar i total insulinbrist [1]. Patienter med typ 1-diabetes blir således livslångt absolut beroende av exogent insulin för sin överlevnad. Fetma, med åtföljande insulinresistens, är inte bara ett problem vid typ 2-diabetes utan även hos många patienter med typ 1-diabetes. Det är visat att strikt glykemisk kontroll minskar risken för framför allt mikrovaskulära senkomplikationer vid typ 1-diabetes [4]. Men ju lägre man pressar HbA_1c desto större är risken för hypoglykemi, vilket även menligt påverkar behandlingsföljsamhet och glykemisk måluppfyllelse. Insulin allena är heller inte av andra skäl ett idealiskt sätt att behandla typ 1-diabetes, då hyperglukagonemin endast delvis påverkas och patienter som redan är överviktiga riskerar ytterligare viktuppgång [2, 3].

En idealisk adjuvant behandling vid typ 1-diabetes skulle förbättra HbA_1c utan att orsaka hypoglykemi, ge viktnedgång hos överviktiga/obesa patienter och minska risken för makrovaskulära senkomplikationer av diabetessjukdomen.

Behandling

Sedan insulinets upptäckt för snart 100 år sedan har inget annat läkemedel än insulin och dess analoger hittills haft typ 1-diabetes som godkänd behandlingsindikation i Sverige. I klinisk praxis utnyttjas dock flera läkemedel mot typ 2-diabetes ibland utanför officiell indikation som adjuvans till insulin vid typ 1-diabetes hos selekterade patienter [5-11]. EMA:s färska godkännande av dapagliflozin, en SGLT2-hämmare (natriumglukossamtransportör 2-hämmare), som adjuvant behandling i vissa fall av typ 1-diabetes hos vuxna föranleder denna genomgång av olika adjuvanta behandlingar av typ 1-diabetes, med fokus på SGLT2-hämmare.

Metformin. Med anledning av sin primära verkningsmekanism, minskad hepatisk glukosproduktion [12], ges ofta metformin till natten till överviktiga/insulinresistenta patienter med typ 1-diabetes för att förbättra fasteglykemin. Detta som ett alternativ till ökad insulindos för att förhindra ytterligare viktuppgång. I vissa studier har visats att metformin signifikant minskar insulinbehovet (med 6–7 enheter per dygn) parallellt med att ge en liten viktnedgång, men utan signifikant effekt på HbA_1c eller hypoglykemirisk [13]. I REMOVAL-studien noterades över en 3-årsperiod ingen varaktig nedgång i HbA_1c eller insulinbehov, men minskning av kroppsvikt och LDL-kolesterol samt förbättrad njurfunktion [14]. 

GLP-1-receptoragonister. Av preparat registrerade i Sverige har liraglutid [15] och semaglutid [16] visats ge kardiovaskulära morbiditets- och mortalitetsvinster vid typ 2-diabetes. GLP-1 (glukagonlik peptid 1)-receptoragonister har flera egenskaper som är attraktiva även vid behandling av patienter med typ 1-diabetes och fetma: minskad aptit med resulterande viktnedgång, vilket i sin tur kan ge sänkt blodtryck och förbättrad lipidprofil, hämmad ventrikeltömning och förbättrad glukosstimulerad insulinsekretion [17-19]. Det sistnämnda kan vara av relevans vid tidig typ 1-diabetes, då färska studier visat att β-cellsdysfunktion föreligger mer än fem år innan diagnosen typ 1-diabetes ställs [20]. Tidiga studier visade att GLP-1 kan utöva antidiabetiska effekter även vid typ 1-diabetes [21, 22], en effekt som förefaller mest uttalad hos patienter med C-peptidpositiv typ 1-diabetes [23]. I kliniska studier av patienter med typ 1-diabetes har GLP-1-receptoragonister visats ge viktnedgång och minskat insulinbehov med antingen förbättrad eller oförändrad glykemisk kontroll [9, 24, 25]. Viktnedgången (2,2–6,6 procent) blir vanligen märkbar efter blott 4 veckor och når ett maximum efter 10–12 veckors behandling. I flertalet studier noterades även ett minskat behov av basinsulin (0–49 procent) och måltidsinsulin (11–46 procent) [9].

DPP-4-hämmare. Flertalet studier vid typ 1-diabetes visar en liten/måttlig effekt på HbA_1c utan ökad hypoglykemirisk, neutral effekt på kroppsvikten och ingen påverkan på insulinbehovet [9]. Genom sin verkningsmekanism har DPP-4-hämmare (dipeptidylpeptidas 4-hämmare), liksom GLP-1-receptoragonister, inte någon negativ inverkan på motreglerande hormoner under hypoglykemi [26], men sannolikt ger DPP-4-hämmare för svaga effekter för att ge kliniskt relevanta förbättringar av glykemin och kan därför knappast anses ha någon plats vid typ 1-diabetes. Mot bakgrund av lovande prekliniska resultat [17-19] genomgår för övrigt såväl DPP-4-hämmare som GLP-1-receptoragonister kliniska prövningar mot LADA och nydebuterad typ 1-diabetes med förhoppningen om en sjukdomsmodifierande effekt (förlängd remissionsfas) [27, 28].

Pioglitazon. Dokumentationen för pioglitazon, en PPAR-γ (peroxisomproliferatoraktiverad receptor-gamma)-agonist, vid typ 1-diabetes är sparsam. Tillgängliga studier visar en mycket modest nytta som, balanserat mot till exempel ökad risk för frakturer och ödem hos en del diabetespatienter, sammantaget indikerar att pioglitazon inte kan rekommenderas som adjuvant behandling vid typ 1-diabetes [9].

SGLT2-hämmare

Natriumglukossamtransportör 2 (SGLT2) i njurtubuli återabsorberar merparten av glukos och natriumjoner som utsöndras i primärurinen, vilket vid diabetes kan bli ansenliga mängder. Hämmare av SGLT2 minskar således denna återabsorption, vilket följaktligen leder till ökad glukosuri och osmotisk diures och därmed bättre glykemisk kontroll, viktnedgång och lägre blodtryck [32, 33]. Denna mekanism är således oberoende av insulin. Mot bakgrund av de imponerande effekter på mortalitet och kardiovaskulär morbiditet som dokumenterats i randomiserade kliniska studier vid typ 2-diabetes med vissa SGLT2-hämmare [29, 30] kan det därför vara lockande att även förskriva dessa vid typ 1-diabetes. Generellt bör denna typ av användning endast göras av erfarna läkare som är väl förtrogna med risker och biverkningar. Kliniska prövningar har gjorts och görs med SGLT2-hämmare vid typ 1-diabetes [31-42]. 

Helt nyligen godkände EMA dapagliflozin som adjuvans till insulin för behandling av vuxna patienter med typ 1-diabetes med BMI > 27 kg/m² som är svårinställda på insulin trots optimal terapi med höga doser. EMA varnar dock för risken att utveckla diabetisk ketoacidos och påpekar att dessa patienter dels ska skötas av specialistläkare som under behandlingen med adjuvans söker optimera insulinbehandlingen, dels ska kunna och förstå behovet av att själva mäta B-ketoner. 

Dapagliflozin. I den dubbelblindade DEPICT-1-studien randomiserades 833 vuxna patienter med dåligt kontrollerad typ 1-diabetes (HbA_1c 58–91 mmol/mol) till antingen placebo, dapagliflozin 5 mg/dygn eller dapagliflozin 10 mg/dygn [35]. Efter 52 veckor resulterade behandling med dapagliflozin i en sänkning av HbA_1c med 3,6–3,9 mmol/mol och 3–4,5 procents minskad kroppsvikt jämfört med placebo. Incidensen av hypoglykemi var lika mellan grupperna, medan däremot risken för diabetisk ketoacidos, varav flertalet fall var av euglykemisk typ, var förhöjd i dapagliflozinbehandlade grupper (3,4-4 procent vs 1,9 procent) [36].

Empagliflozin. EASE-programmet bestod av två randomiserade, dubbelblindade, placebokontrollerade studier (EASE-2 och -3) [37, 38]. Målsättningen var att studera effekt och säkerhet av empagliflozin (2,5, 10 och 25 mg/dygn) hos intensivt insulinbehandlade patienter med typ 1-diabetes. Empagliflozin (10 och 25 mg/dygn) minskade HbA_1c med > 5 mmol/mol, kroppsvikten med 3,4 kg, insulindosen med 13 procent och systoliskt blodtryck med ca 4 mm Hg, ökade tiden i normoglykemi (4–10 mmol/l) med 3 timmar per dag och minskade risken för hypoglykemi, men till priset av ca 3 gånger ökad risk för diabetisk ketoacidos. Liknande men mindre effekter sågs med empagliflozin 2,5 mg/dygn, som dock inte ökade risken för ketoacidos.

Kanagliflozin. Två fas 2-studier har utvärderat effekt och säkerhet för kanagliflozin vid typ 1-diabetes [39, 40]. Sammantaget sågs relativt blygsamma effekter på HbA_1c tillsammans med en klart ökad risk för diabetisk ketoacidos och hypoglykemi, speciellt vid högre doser kanagliflozin. Dessa resultat ledde till att utvecklingsprogrammet för kanagliflozin mot typ 1-diabetes stoppades [32]. 

Diskussion

Av ovanstående genomgång framgår att flertalet läkemedel godkända för typ 2-diabetes har en modest nytta som adjuvans till insulin hos patienter med typ 1-diabetes. Ett undantag kan vara GLP-1-receptoragonister hos obesa patienter, eftersom denna klass av antidiabetika ofta kan ge substantiell och kliniskt betydelsefull viktnedgång, särskilt om alternativet är ytterligare viktuppgång med ökad insulindos.

Det är därför intressant och välkommet att EMA godkänt SGLT2-hämmaren dapagliflozin som adjuvans till insulin hos en selekterad grupp patienter med typ 1-diabetes. Särskilt attraktivt är detta eftersom verkningsmekanismen för SGLT2-hämmare inte är beroende av insulin. Det är emellertid mycket viktigt att beakta flera aspekter inför förskrivning av SGLT2-hämmare vid typ 1-diabetes.

Man måste undvika att förskriva SGLT2-hämmare till riskpatienter, såsom de med ätstörningar, alkoholproblematik, insulinpump, LCHF (lågkolhydrat-/högfett)-kost eller upprepad diabetisk ketoacidos.

Ketoacidos är ett allvarligt och potentiellt livshotande tillstånd, och det är mycket viktigt att avsevärd möda läggs på att informera och utbilda patienter som förskrivs SGLT2-hämmare om riskfaktorer för och symtom på diabetisk ketoacidos, som bör föranleda akut sjukvårdskontakt [42-44]. Exempel på riskfaktorer är alkohol, kalorifattig/ketogen kost [41], fasta, minskad insulindos, täta hypoglykemier, allvarliga infektioner och kirurgi; exempel på symtom är illamående, kräkningar, magont, törst och förvirring även vid normalt blodsocker.

Doserna av SGLT2-hämmare måste också hållas låga [37, 38]. Många patienter mäter själva B-ketoner och ska vid behandling med SGLT2-hämmare förses med B-ketonmätare samt anmodas att mäta på liberala indikationer, även vid väsentligen normalt blodsocker. Ett informationskort av den typ som vissa läkemedelsföretag tillhandahåller, och som bygger på Läkemedelsverkets rekommendationer, kan med fördel ges till dessa patienter för att förstärka den muntliga informationen.

Vid måttlig ketonemi (< 1,5 mmol/l) kan patienterna själva, med telefonkontakt med ordinarie/jourhavande vårdgivare, förhindra progress genom stort intag av vätska och kolhydrater, så att ordinarie insulindos kan bibehållas, tillfälligt uppehåll med SGLT2-hämmaren samt förstås tät (varje/varannan timme) monitorering av ketonemin [42-44]. Vid mer uttalad ketos eller osäkerhet bör akutsjukvård direkt uppsökas på vida indikationer för intravenös tillförsel av vätska och insulin.

I de kliniska studierna med välmotiverade patienter och regelbundna och täta besök sågs en klart ökad risk för diabetisk ketoacidos, en risk som sannolikt är högre i klinisk verklighet. Detta gör att man bör ha mycket stor respekt för denna typ av läkemedel vid typ 1-diabetes. Dessutom återstår ännu att visa att de kardiovaskulära effekterna av SGLT2-hämmare även ses vid typ 1-diabetes.