Nya riktlinjer skärper behandling av diabetes

Kardiovaskulära sjukdomar och diabetes drabbar stora befolkningsgrupper med stigande ålder. Detta medför behov av återkommande uppdateringar av behandlingsrekommendationer baserade på ny evidens. Nyligen har två sådana dokument kommit från European Society of Cardiology (ESC) i samarbete med andra organisationer, vilka tar upp behandling av dysli­pidemi samt kardiovaskulära riskfaktorer vid diabetes och dess förstadier [1, 2]. En stärkt roll för nya läkemedel inom diabetesområdet har blivit uppenbar, men även förändrade målvärden. Läkemedelsverket har gett ut rekommendationer om behandling med läkemedel för prevention av atero­sklerotisk hjärt–kärlsjukdom (2014) [3] samt behandling vid typ 2-diabetes (2017) [4], vilka behöver revideras. 

I de två dokumenten från ESC har man graderat den kardiovaskulära risken. »Mycket hög risk« definieras som förekomst av kardiovaskulär sjukdom eller målorganskada eller > 20 års duration av typ 1-diabetes. »Hög risk« definieras som > 10 års duration av diabetes och ytterligare minst en riskfaktor, men utan målorganskada.

Det fastslås att LDL-kolesterol förorsakar och förstärker aterosklerotisk hjärt–kärlsjukdom, stött av inte minst genetiska studier [1]. 

Målvärden för lipidsänkning

Målen för lipidnivåer sätts lägre än tidigare eftersom evidensen har stärkts för att lägre värden medför lägre risk [1]. Detta innebär att det för individer med mycket hög risk rekommenderas ett behandlingsmål för LDL-kolesterol < 1,4 mmol/l (eller 50 procents sänkning av utgångsvärdet) och vid hög risk < 1,8 mmol/l. För de med lägre risk ligger behandlingsmålet < 2,5 mmol/l och för övriga < 3,0 mmol/l. Liksom tidigare rekommenderas vidare utredning vid initialt höga LDL-kolesterolvärden över 5,0 mmol/l som kan indikera familjär hyperkolesterolemi. 

För att uppnå dessa mål rekommenderas i första hand användande av statiner i högre doser, men i förekommande fall även kombination med ezetimib, där fasta kombinationstabletter finns som förbättrar följsamheten. För individer med mycket hög risk, familjär hyperkolesterolemi eller statinintolerans kan även nya injektionspreparat (PCSK9-[proproteinkonvertas subtilisin/kexin typ 9] hämmare) komma ifråga [5]. Dessa är dock förskrivningsmässigt koncentrerade till ett fåtal läkare, men kan i framtiden komma att bli billigare och mer använda som så kal­lade biosimilarer.

Om misstanke om biverkningar av statiner finns kan man i första hand prova att byta inom statingruppen. Utöver statiner kan även andra preparat komma ifråga (resiner, fibrater, nikotinsyra), men dessa har numera en mer perifer plats.

Riskfaktorer vid prediabetes och diabetes

När det gäller behandling av kardiovaskulär risk vid diabetes och prediabetes är det nu aktuella dokumentet [2] en uppdatering av ett motsvarande från 2013 [6], och som i blodtrycksdelen bygger på riktlinjer från 2018 från ESC och European Society of Hypertension (ESH) [7]. Intressant nog före­faller incidensen av diabetes vara stabil eller rent av minska under senare år, medan prevalensen ökar till följd av ökad överlevnad bland äldre [8].

Man rekommenderar ett systoliskt blodtrycksmål < 130 mm Hg hos patienter yngre än 65 år eller med diabetisk njursjukdom eller hög risk för stroke, men ett målblodtrycksintervall 130–140 mm Hg för flertalet patienter 65 år eller äldre. Det diastoliska blodtrycksmålet sätts till < 80 mm Hg men inte < 70 mm Hg. Detta är väl förenligt med tidigare rekommenderade mål < 140/85 mm Hg för samma patientgrupp i tidigare riktlinjer [6]. Samtidig förekomst av albuminuri är en markör för endoteldysfunktion och predicerar dosberoende risk för kardiovaskulära händelser och stroke [9]. Vid sådan förekomst (med eller utan hypertoni) ska RAS (renin–angio­tensinsystemet)-blockerande läkemedel initieras och dostitreras. Vid predia­betes förordas RAS-blockerande läkemedel mot hypertoni [2], delvis beroende på den diabetespreventiva effekten hos dessa [10].

Lipider, trombocythämning, tobak och vikt

För lipidkontroll rekommenderas samma mål för LDL-kolesterol som i dokumentet för dyslipidemi, men eftersom många patienter med diabetes har en hög till mycket hög risk så är trenden mot mer ambitiös behandlingsinsats tydlig. Detta står i viss kontrast till den förenklade strategin med så kallade polypiller som lyckats primärpreventivt reducera en samlad kardiovaskulär utfallsvariabel [11].

Vad gäller trombocythämning i primärpreventivt syfte vid diabetes anges nu att ASA (75–100 mg) kan övervägas hos patienter med diabetes och hög/mycket hög risk om kontraindikationer inte föreligger. Detta baseras framför allt på en analys av ASCEND-studien (A study of cardiovascular events in diabetes) [12].

Tobaksfrihet som en del av livsstilsbudskapet är en självklarhet, men kontrovers råder om huruvida man hos nikotinister bör rekommendera alternativa nikotinprodukter (snus, e-cigaretter) som alternativ till rökningen [13]. Andra kontroversiella ämnen är huruvida fettrik eller fettfattig kost är bäst för diabetespatienter och huruvida viktnedgång är av värde. Det senare kan reducera riskfaktorer, men inte morbiditet och mortalitet [14], något som skulle kunna tala för att viktstabilitet skulle kunna ha större utsikter att lyckas.  Ett måttligt alkoholintag rekommenderas inte längre för kardiovaskulär prevention då evidens för nytta saknas [15, 16]. 

Nya diabetesläkemedel stärker sin ställning

Bland nya läkemedel för behandling av typ 2-diabetes märks framför allt SGLT-2­­ (natriumglukossamtransportör)-hämmare och GLP-1 (glukagonlik peptid)-receptor­agonister. Bägge läkemedelsklasserna har numera en mer framträdande roll i behandlingsrekommendationer eftersom evidensen för kardiovaskulär prevention stärkts. Detta var tydligt i de internationella rekommendationer för behandling av diabetes som kom 2018 [17].

Sedan 2015 har ett stort antal studier kommit för såväl SGLT-2-hämmare (EMPA-REG, CANVAS och DECLARE) som för GLP-1-receptor­agonister (LEADER, SUSTAIN­-6, REWIND och PIONEER). Av särskilt intresse är goda effekter av prevention och behandling av hjärtsvikt, för både patienter med och utan diabetes (DAPA-HF 2-studien) och njursjukdom, liksom viktreduktion (starkare för GLP-1-receptor­agonister än för SGLT-2-hämmare). Bland mer vanliga biverkningar med SGLT-2-hämmare märks ökad infektionsrisk samt mer ovanliga risker för amputation vid perifer kärlsjukdom eller normoglykemisk ketoacidos. För GLP-1-receptor­agonister har rapporterats ökad risk för illamående och kräkningar (hos upp till 40 procent av patienterna, men oftast övergående) samt retinopati i en studie, vilket är en ovanlig företeelse.

Av stor betydelse är kunskapen sedan närmare 20 år om att en stor andel av patienter med etablerad koronarsjukdom har glukosintolerans av varierande grad [18]. Detta innebär en ökad uppmärksamhet på betydelsen av glykemisk kontroll där nya läkemedel inom området kan komma till användning. Dessa har övervägande testats i sekundärpreventiva studier, vilket medför att dokumentationen är starkast vid etablerad koronarsjukdom.

Diskussion

Det finns en del kontroversiella aspekter. Det diabetesinriktade dokumentet är avsett för hela Europa där ESC är aktivt, det vill säga för många olika länder med varierande sjukvård och ekonomiska resurser [2]. Sulfonylurea-preparat är helt nedtonade eller borttagna, trots att det i EASD/ADA-dokumentet från 2018 om behandling vid typ 2-diabetes [16] fanns skrivningar om att sulfonylurea kan komma ifråga om ekonomiska skäl motiverar billigare behandling. I CAROLINA-studien fanns ingen kardiovaskulär effektskillnad mellan glimepirid (sulfonylurea) och linagliptin (DPP-4 [dipeptidylpeptidas]-hämmare) [19]. Glitazoner används sällan numera, men var i princip likvärdiga med övriga diabetesläkemedel i RECORD-studien [20]. Metformin kvarstår ännu som svenskt förstahandsmedel, även om detta nu ifrågasatts [2], trots svagt evidensunderlag för kardiovaskulär prevention [21].

Det finns nu stärkt evidens för SGLT-2-hämmare och GLP-1-receptor­agonister, men frågan är om det finns större likheter än skillnader mellan medel i samma klass. Detta återstår dock att bevisa på basen av jämförande studier. 

Sammanfattning

Vi har nu fått två nya europeiska riktlinjedokument av stor betydelse för både prevention och behandling av stora patientgrupper. Detta bör ha betydelse för en kommande och efterlängtad revidering av svenska rekommendationer. På lipid­sidan är det paradoxalt att ju mer evidens vi får om behandlingsnytta samt kunskap om mekanismer, desto mer förenklade bör åtgärderna vara, inte minst på befolkningsnivå. Där skulle ett införande av polypiller på försök vara en väg att gå, följt av utvärdering för patienter med diabetes eller sekundärpreventivt, till exempel inom en region. 

Varken diabetes eller kardiovaskulära sjukdomsyttringar på folkhälsonivå kan dock lösas med enbart individåtgärder. Här krävs samhällsåtgärder inklusive befrämjande av hälsosam livsstil, liksom reformer inom hälso- och sjukvården för att uppnå full effekt. Då måste även sociala och etniska skillnader i sjukdomsepidemiologin tas i beaktande. Slutligen måste patienten bli mer delaktig i sin behandling och förstå värdet av denna för att leda till en samsyn och förbättrad följsamhet till ordinerad behandling.