Sars-cov-2 tar sig in i värdceller genom att binda till den extracellulära domänen av det transmembranösa enzymet ACE-2 (angiotensinkonvertas-2) och orsakar sjukdomen covid-19, vilket tidigare sammanfattats här i Läkartidningen [1]. Detta har fått stor uppmärksamhet eftersom initiala deskriptiva rapporter visade att en hög andel av svårt sjuka covid-19-patienter hade hypertoni, obesitas, diabetes eller etablerad hjärt–kärlsjukdom, och att dessa hade sämre prognos (40–63 procent av avlidna hade hypertoni) [2, 3]. Renin–angiotensin–aldosteronsystemet (RAAS) har en central roll i kardiovaskulär och renal fysiologi och patofysiologi och är ett mycket komplext system med flera inblandade receptorer och mediatorer. Teoretiskt kan man tänka sig både fördelar och nackdelar med att hämma RAAS med ACE-hämmare eller angiotensinreceptorblockerare (ARB). Flera stora och välgjorda observationsstudier har nyligen publice­rats, som dock inte ger belägg vare sig för ökad eller minskad risk av RAAS-blockad vid covid-19.

RAAS och sars-cov-2 

Renin frisätts till blodet från den juxta­glomerulära apparaten som svar på minskat blodtryck i njurarna. Renin, det hastighetsbestämmande steget i bildning av angiotensin II, klyver angiotensinogen till angiotensin I, som sedan konverteras till angiotensin II av ACE. ACE är ett membranbundet protein som finns i större mängd i lungornas och njurarnas endotel, men även i andra vävnader. Angiotensin II utövar sina huvudsakliga effekter genom att stimulera angiotensin II typ 1 (AT1)-receptorn, vilket ger kraftig konstriktion i resistanskärl, men också stimulerar det sympatiska nervsystemet, frisätter aldosteron, ökar sekretion av antidiuretiskt hormon och ökar renal natriumreabsorption, vilket leder till salt- och vätskeretention. På längre sikt stimuleras inflammation och aggregation, liksom fibros och myocythypertrofi i hjärta och kärl. Angiotensin II stimulerar också angiotensin II typ 2 (AT2)-receptorer, som har motsatta (vasodilaterande, anti­inflammatoriska, antiaggregatoriska och antiproliferativa) effekter.

ACE-2 beskrevs först år 2000. Det är liksom ACE ett membranbundet protein med högt uttryck på ytan av pneumocyter, men finns även på tunntarmsepitel och kärlendotel i hela kroppen [4]. ACE-2 är inte lika välstuderat som ACE, men dess viktigaste effekt är sannolikt att motverka ACE och minska AT1-receptormedierade effekter av angiotensin II [4]. ACE-2 klyver angiotensin II till angiotensin-(1-7) och angiotensin I till angiotensin-(1-9). Angiotensin-(1-7) stimulerar den G-proteinkopplade Mas-receptorn, vilket ger liknande effekter som AT2-receptorstimulering (se ovan), medan angiotensin-(1-9) stimulerar AT2-receptorn direkt. En löslig form av ACE-2 kan också bildas genom klyvning av metalloproteaset ADAM17, och högre nivå av lösligt ACE-2 är associerad med sämre prognos [5]. Till skillnad från ACE så hämmas inte ACE-2 av våra vanliga ACE-hämmare [6].

Sars-cov-2 interagerar med RAAS genom att det uttrycker ett så kallat spike-protein som binder till den extracellulära domänen av ACE-2, vilket triggar endocytos av komplexet [7]. Efter att cellen har infekterats nedregleras uttrycket av ACE-2 på cell­ytan, vilket kan leda till ohämmad angiotensin II-medierad lokal RAAS-aktivering med förvärrad lokal inflammatorisk reaktion och ogynnsam mikrovaskulär och proaggregatorisk påverkan i lungor och andra organ [7, 8].

Hypertoni vid covid-19-infektion

Hypertoni är mycket vanligt. I Sverige har en av tre vuxna behandlingskrävande hypertoni, men hälften går oupptäckta. Prevalensen ökar markant med ålder, övervikt och diabetes mellitus så att omkring hälften har hypertoni vid 65 års ålder [9, 10]. Liksom övervikt och diabetes mellitus är hypertoni direkt kopplad till endoteldysfunktion, inflammation, RAAS och sympatoadrenal aktivering med ökad risk för aterotrombossjukdom [11]. Hypertoni är ofta det första steget mot framtida hjärt–kärlsjukdom och den enskilt viktigaste riskfaktorn för förtida död [12]. Trots enkel diagnostik och överväldigande evidens för kostnadseffektiv behandling når bara hälften med behandlad hypertoni ett blodtryck < 140/90 mm Hg [13]. Det är således förväntat att många som insjuknar med covid-19 har hypertoni (Tabell 1). Vid svår covid-19 med sjukhusvård är patienten ofta äldre och har samtidig hjärt–kärlsjukdom [14]. Det finns därför flera tänkbara orsaker till att hypertoni är ett vanligt fynd vid covid-19.

Medför hypertoni i sig en ökad risk för allvarligare infektion specifikt med sars-cov-2? Hypertoni är vanligt (26–54 procent) hos patienter som vårdats på sjukhus för covid-19 [15, 16] och än vanligare hos dem som kräver intensivvård [3]. Hypertoni är dock vanligt förekommande och en stark prediktor för prognos också vid and­ra virusorsakade allvarliga luftvägsinfektioner [17, 18]. Risken för allvarliga komplikationer vid covid-19, liksom förekomst av hypertoni, är starkt relaterad till hög ålder [3, 19]. En alternativ och trolig förklaring gällande sambandet mellan hypertoni och prognos vid covid-19 är därför att hypertoni åtminstone till viss del är en markör för hög ålder och samsjuklighet, men inte en stark oberoende riskfaktor [3].

RAAS-blockad till nytta eller skada?

ACE-hämmare och ARB är ofta förstahandsval för behandling av hypertoni, aterosklerossjukdom, hjärtsvikt och njursvikt. Många som insjuknar i svår covid-19 står på dessa läkemedel (Tabell 1). I djurmodeller kan ACE-hämmare och ARB öka ACE-2-uttryck i flera organ, vilket potentiellt kan öka infektionskänsligheten för sars-cov-2 [20]. Det saknas (ännu) evidens för sådana effekter hos människa [7], men vissa har framfört att läkemedel som blockerar RAAS bör undvikas vid covid-19 [21, 22]. Randomiserade kontrollerade studier med dessa frågeställningar pågår med svenskt deltagande, till exempel REPLACECOVID (Clinicaltrials.gov: NCT04338009). Å andra sidan finns studier som talar för att RAAS-blockad kan förbättra immunförsvaret och motverka hyper­inflammation [23] samt ha direkta lungskyddande effekter vid ARDS (akut svår lungsvikt) [24] och covid-19 [25]. ARB har föreslagits kunna vara en tänkbar behandling vid infektion med sars-cov-2 [26]; här startas nu flera studier, även i Sverige. Huruvida potentiella skyddande eller skadliga kliniska effekter hos människa skiljer sig åt mellan ACE-hämmare och ARB är ännu okänt.

Sammantaget saknas ännu resultat från randomiserade kontrollerade studier som kan visa om läkemedel som kan blockera RAAS är skyddande, neutrala eller potentiellt skadliga vid smitta med sars-cov-2 eller vid etablerad covid-19. Det har dock nyligen publicerats flera välgjorda observationsstudier som visar neutral effekt av att stå på ACE-hämmare eller ARB vid insjuknandet i covid-19, sammanfattade i Tabell 1. Två stora studier från USA och en från Italien visade ingen association med ökad risk för insjuknande för patienter som stod på RAAS-blockad, efter justering för samsjuklighet och riskfaktorer [27-29]. En stor kinesisk studie visade inte heller någon association med ökad risk för allvarlig covid-19 eller död hos sjukhusvårdade covid-19-patienter [15]; i ytterligare en kinesisk studie rapporterades lägre mortalitetsrisk för patienter med pågående RAAS-blockad [23]. En spansk studie visade ingen association med ökad risk för sjukhusvård eller död, och i en subgrupps­analys sågs lägre risk för patienter med dia­betes mellitus med RAAS-blockad [16].

Det är väl dokumenterat att behandling med RAAS-blockad vid kardiovaskulär sjukdom, diabetes och njursjukdom minskar sjukdomsprogression, morbiditet och död och att utsättning är associerad med ökad risk för framtida händelser. Patienter med covid-19 har ofta en samsjuklighet där RAAS-blockad är väl motiverad. Nuvarande kunskap ger inte stöd för farhågor att pågående behandling med ACE-hämmare eller ARB skulle öka risken för att infekteras med sars-cov-2 eller för en sämre prognos vid covid-19. En försämrad kontroll av blodtryck och hjärtfunktion kan också öka risken för stroke, hjärtsvikt och andra akuta hjärt–kärlkomplikationer vid svår covid-19. Flera expertorgan (som  American College of Cardiology, American Heart Association och Heart Failure Society of America, European Society of Cardiology Council of Hypertension, European Society of Hypertension och International Society of Hypertension) förordar samstämmigt att man bör behålla pågående RAAS-blockad vid covid-19. Som vanligt ska man vid behov göra en dosreduktion eller ett tillfälligt uppehåll vid hypotoni, hyperkalemi eller akut njursvikt. Svensk förening för hypertoni, stroke och vaskulär medicin stödjer denna rekommendation. Sådana rekommendationer måste dock kontinuerligt omvärderas då kunskapen snabbt ökar.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.