Två epidemiologiska studier har visat på betydelsen av triglyceridrika lipoproteiner för uppkomst av aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom.
Lipoproteinanalyser visar att det är kolesterolhalten i dessa triglyceridrika lipoproteiner som synes gynna uppkomsten av aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom.
Då förhöjning av dessa lipoproteiner främst ses vid övervikt är livsstilsförändringar av särskild betydelse i förebyggande syfte.
På senare tid har ett förnyat intresse riktats mot betydelsen av höga halter av triglycerider i blodet för uppkomst av atero-sklerotisk kardiovaskulär sjukdom. Ur behandlingssynpunkt har det visats att tillägg av omega-3-fettsyror, som kraftigt minskar blodets triglyceridhalt, kan minska risken [1] mer än enbart statinbehandling.
Nyligen har två prospektiva studier påvisat sambandet mellan triglyceridrika lipoproteiner och uppkomsten av atero-sklerotisk kardiovaskulär sjukdom.
Köpenhamnsstudien
I Köpenhamnsstudien med över 100 000 deltagare studerades en subgrupp på över 25 000 individer, som inte behandlades med lipidsänkande läkemedel och var fria från aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom [2]. Man analyserade apolipoprotein B (apoB), kolesterol och de triglyceridrika lipoproteinerna i blodet. Efter 11 år hade över 1 800 deltagare drabbats av sjukdomen. Studien visade att kolesterolet i de triglyceridrika lipoproteinerna, transporterat i apoB, förklarade hälften av risken, medan triglyceriderna inte var relaterade till risken.
PREDIMED-studien
Den andra studien som kastat ljus över triglyceridernas roll i aterogenesen är den spanska PREDIMED-studien [3]. Mot bakgrunden av att genetiska och andra studier antydde att de triglycerider och kolesterol som transporteras i triglyceridrika lipoproteiner kan förutsäga aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom genomfördes denna studie. Deltagarna var 6 901 kärlfriska individer med hög risk. BMI var rätt högt, och nästan hälften av deltagarna hade diabetes. Median-uppföljningstid var 4,8 år, under vilken tid 263 fall med aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom inträffade.
Man drog slutsatsen att kolesterol, transporterat i triglyceridrika lipoproteiner, hos överviktiga med hög risk för aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom utgör en risk för aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom, till skillnad från LDL-kolesterol, där ingen risk kom fram.
Kommentar
Studierna fäster uppmärksamheten på betydelsen av triglyceridrika lipoproteiner i aterogenesen och uppkomsten av atero-sklerotisk kardiovaskulär sjukdom. Iakttagelsen bekräftas i studier där man utnyttjat mendelsk randomisering [4]. Tri-glyceridrika lipoproteiner är ofta förhöjda vid övervikt eller typ 2-diabetes. Båda dessa dia-gnoser ökar i Sverige [5]. Det finns därför starka skäl att fästa uppmärksamhet på denna patogena mekanism och att vidta tillämpliga åtgärder mot densamma.
Betydelsen av de triglyceridrika lipoproteinerna för kärlsjukdom har en gammal forskningstradition i Sverige. Både i Stockholm prospective study (SPS) [6] och i Göteborgsstudien 1913 års män [7] framhölls förhöjda halter av triglycerider i blodet som en viktigare riskfaktor för atero-sklerotisk kardiovaskulär sjukdom än kolesterol.
I SPS 19-årsuppföljning visade sig fastevärden av triglycerider vara en oberoende riskfaktor för aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom och död i denna sjukdom för både män och kvinnor och starkare än kolesterolhalten i blodet. Andra oberoende riskfaktorer som kom fram i SPS var ålder, systoliskt blodtryck och rökning. I Göteborgsstudien följdes deltagarna i 7 år, och incidensen var 8 procent. Sjukdomen relaterades till blodtryck, rökning och tri-glycerider men inte till kolesterol. Incidensen ökade fem gånger mellan den lägsta och den högsta triglyceridkvintilen. Bara triglycerider var signifikant relaterade till aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom i multivariat analys, särskilt hos äldre män.
Båda forskargrupperna var alltså sanningen på spåren: de aterogena lipoproteinerna är i hög grad representerade i de lätta lipoproteinerna. Triglyceriderna fick »bära hundhuvudet« men är i själva verkat bara en vad som brukat kallas »innocent bystander« eller oskyldig åskådare.
Terapeutiska konsekvenser
Det är lätt att förledas att tro att man med dessa resultat kan bortse från LDL-kol-e-sterol i behandlingssammanhang. Så är ingalunda fallet. LDL-kolesterol har sin egen aterogena historia med typexemplet familjär hyperkolesterolemi med dess tidiga risk för aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom och många epidemiologiska, mekanistiska och kliniska studier som pekar på kolesterolets aterogena betydelse. Framför allt kommer detta förstås fram i den omfattande litteraturen kring effekten av kolsterolsänkning på risken för aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom. I sekundärprevention är kolesterolsänkning, främst med statin, en väsentlig livräddande komponent.
Men fynden manar ändå till en uppmärksamhet kring hanteringen av förhöjda triglyceridrika lipoproteiner. Det gäller framför allt livsstilen. Folkhälsomyndigheten har lämnat alarmerande rapporter om minskad fysisk aktivitet bland svenskar. Även om svenskarna har förbättrat sina matvanor på senare år kvarstår en tendens till ökande kroppsvikt, särskilt hos yngre, som är oroande ur hälsosynpunkt i det långa loppet. Denna ökande viktkurva för med sig högre halter av triglyceridrika lipoproteiner och måste brytas. Även här kan PREDIMED-studien vara ett riktmärke: en medelhavskost med olivolja eller nötter minskar risken för aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom hos högriskpatienter med hög andel diabetiker, även om någon relation mellan förändring av triglyceridrika lipoproteiner och risken inte har publicerats [8]. Tillägg med omega-3-fettsyror till ordinarie statinbehandling i sekundär prevention bör kanske övervägas i högre utsträckning än som är fallet i dag.
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.
Referenser
- Boden WE, Bhatt DL, Toth PP, et al. Profound reductions in first and total cardiovascular events with icosapent ethyl in the REDUCE-IT trial: why these results usher in a new era in dyslipidaemia therapeutics. Eur Heart J. 2020;41(24):2304-12.
- Balling M, Afzal S, Varbo A, et al. VLDL cholesterol accounts for one-half of the risk of myocardial infarction associated with apoB-containing lipoproteins. J Am Coll Cardiol. 2020;76(23):2725-35.
- Castañer O, Pintó X, Subirana I, et al. Remnant cholesterol, not LDL cholesterol, is associated with incident cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2020;76(23):2712-24.
- Varbo A, Benn M, Tybjaerg-Hansen A, et al. Elevated remnant cholesterol causes both low-grade inflammation and ischemic heart disease, whereas elevated low-density lipoprotein cholesterol causes ischemic heart disease without inflammation. Circulation. 2013;128(12):1298-309.
- Folkhälsomyndigheten. Övervikt och fetma [uppdaterat 4 mar 2021]. https://www.folkhalsomyndigheten.se/livsvillkor-levnadsvanor/fysisk-aktivitet-och-matvanor/overvikt-och-fetma/
- Carlson L, Böttiger L. Risk factors for ischaemic heart disease in men and women. Results of the 19-year follow-up of the Stockholm Prospective Study. Acta Med Scand. 1985;218(2):207-11.
- Welin L, Eriksson H, Larsson B, et al. Triglycerides, a major coronary risk factor in elderly men. A study of men born in 1913. Eur Heart J. 1991;12(6):700-4.
- Estruch R, Ros E, Salas-Salvado J, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet supplemented with extra-virgin olive oil or nuts. N Engl J Med. 2018;378(25):e34.
Summary
Two prospective epidemiological studies have pointed to the importance of triglyceride rich lipoproteins in causing atherosclerosis. Lipoprotein analyses show that it is the cholesterol content of the lipoproteins that relates to atherosclerotic cardiovascular disease. As high blood levels of these lipoproteins are mostly seen in obese people changes in lifestyle seem to be the most relevant therapeutic measure.
I de två nya studier som Olsson hänvisar till och i både Stockholms- och Göteborgsstudiet var vare sig kolesterol eller LDL-kolesterol en riskfaktor. Trots detta vidhåller Olsson att ett högt LDL-kolesterol är orsaken till kardiovaskulär sjukdom, den vanligaste dödsorsak i de flesta länder. Hur förklarar man i så fall, att minst 26 studier från hela världen har visat, att äldre människor med högt LDL-kolesterol lever lika länge eller längre än människor med normalt eller lågt LDL-kolesterol? Det finns inga studier som har visat det motsatta.1,2 Och hur förklarar man att enligt WHO är livet längre i de länder, där kolesterolet är högst?2
Några få uppföljningsstudier av yngre och medelålders människor har visat att fler med högt LDL-kolesterol dog tidigare än normalt, men det rörde sig om mindre än 0,1%.2 De flesta anser troligen att det har rört sig om patienter med familjär hyperkolesterolämi. Men det finns mycket som talar för, att anledningen till att människor med denna abnormitet kan dö tidigt av en hjärtinfarkt inte beror på deras höga kolesterol, utan på att några få även har ärvt förhöjda koagulationsfaktorer.3-6 Jämfört med friska FH-individer, har FH-patienter med hjärtinfarkt till exempel högre halt av plasma fibrinogen eller faktor VIII eller deras trombocyter är mer reaktiva, medan deras LDL-kolesterol inte är högre än de friskas. Flera studier har dessutom visat att människor med familjär hyperkolesterolämi i snitt lever längre än andra.3-6
Att människor med högt LDL-kolesterol lever längre än andra beror med all sannolikhet på att LDL deltar i vårt immunförsvar genom att klistra sig till och inaktivera alla typer av mikroorganismer och deras toxiska produkter; något som få känner till trots att det har dokumenterats genom många år av ett dussintal forskargrupper.7,8
Litteratur
1. Ravnskov U, Diamond DM, Hama R et al. Lack of an association or an inverse association between low-density-lipoprotein cholesterol and mortality in the elderly: a systematic review. BMJ Open. 2016; 6: e010401.
2. Ravnskov U, de Lorgeril M, Diamond DM et al. The LDL paradox: Higher LDL-cholesterol is associated with greater longevity. A Epidemiol Publ Health. 2020;3: 1040-6. https://meddocsonline.org/annals-of-epidemiology-and-public-health/the-LDL-paradox-higher-LDL-cholesterol-is-associated-with-greater-longevity.pdf
3. Ravnskov U, de Lorgeril M, Kendrick M, Diamond DM. Inborn coagulation factors are more important cardiovascular risk factors than high LDL-cholesterol in familial hypercholesterolemia. Med Hypotheses 2018;121:60-3.
4. Diamond DM, Alabdulgadar AA, de Lorgeril M et al. Dietary recommendations for familial hypercholesterolaemia: an evidence-free zone. BMJ Evid Based Med. 2020;bmjebm-2020-111412. DOI:10.113 6/bmjebm-2020-111412
5. Ravnskov U, de Lorgeril M, Kendrick M, Diamond DM. Serious flaws in targeting LDL-C reduction in the management of cardiovascular disease in familial hypercholesterolemia. Exp Rev Clin Pharm. 2021 DOI: 10.1080/17512433.2021.1889368
6. Ravnskov U. Tidig hjärtinfarkt vid familjär hyperkolesterolämi beror inte på högt kolesterol. Med Access 2021;17(3):28-30
7. Ravnskov U, McCully KS. Vulnerable plaque formation from obstruction of vasa vasorum by homocysteinylated and oxidized lipoprotein aggregates complexed with microbial remnants and LDL autoantibodies. Ann. Clin. Lab. Sci. 2009;39:3-16
8. Ravnskov U, McCully KS. Infections may be causal in the pathogenesis of atherosclerosis. Am J Med Sci. 2012;344:391–4.
Analys av risken för hjärtinfarkt under livet vid indelning i fyra grupper (TG ≤2.2 mmol/L,TK≤6.4 mmol/L;
TG ≤2.2 mmol/L,TK>6.4 mmol/L; TG >2.2 mmol/L,TK≤6.4 mmol/L;TG >2.2 mmol/L,TK>6.4 mmol/L) visade för män följande :35 %, 60 %, 55 %, 63 %, och för kvinnor 29 % ,41 %, 40 %, 43 %, respektive. Motsvarande risk för kardiovaskulär död(med undantag för index stroke)samt överlevnad (inom parentes), var för män 53 %(9 % ); 90 %(7 % );64 %(18% ); 69 %(19 % ),och för kvinnorna 56 %(29 % );59 %(15 %);50 %(10 %),64 %(14 %), respektive.
Av 19 variabler som analyserades enligt Cox´s regressions analys gällande död efter TIA/ischemiskt stroke utföll fastetriglycerider mer än 2.2 mmol/L som en prediktor . Andra prediktorer för död är ålder, kön, högt blodtryck eller behandling med antihypertensiva läkemedel, anamnes på diabetes/fasteblodsocker ≥6.1 mmol/L, TIA/svårighetsgrad av stroke, tidigare hjärtinfarkt, samt sekundärprofylax-första linjens behandling AK /ASA. Prediktorer för hjärtinfarkt var TK≥6.5 mmol/L, systoliskt blodtryck, och kärlkramp
för stroke ålder, kön, diagnos, anamnes på diabetes/fasteblodsocker ≥6.1 mmol/l och kärlkramp.
Studien ger stöd för att TG >2.2 mmol/L är en viktig riskfaktor för hjärtkärlsjukdom /död hos män och kvinnor medan risken för hjärtinfarkt och död vid indelning av TK nivå i olika subgrupper skiljer sig markant åt mellan könen.
1. Sven-Erik E. Long-Term Prognosis Related to Fasting Total-Cholesterol and Triglyceride Levels After TIA/Stroke. Mathews J Neurol . 2019; 4(1): 14.
Sven-Erik Eriksson, senior neurolog, neurologmottagningen, Falu lasarett
