Det är dags att skräddarsy bröstcancerpreventionen

Bröstcancer är den vanligaste cancerformen bland kvinnor i västvärlden och ett växande problem i utvecklingsländerna [1]. Insjuknandet i bröstcancer ökar markant som funktion av ändrade levnadsvanor. Sverige var först ut med ett effektivt och högkvalitativt nationellt scree­ningprogram för bröstcancer [2]. Tack vare screeningprogrammet i kombination med förbättrad behandling har mortaliteten i bröstcancer gått ner de senaste decennierna. I en tid med målstyrda cancerläkemedel och individcentrerad vård är det rimligt att också bröstcancerprevention tar ett kliv in i framtiden. Preventionsarbetet måste inkludera interventioner för att minska risken för uppkomst av bröstcancer (primärprevention) och för att tidigt upptäcka tumören (sekundärprevention). Vi vill med denna kommentar förmedla vår uppfattning att lyckad prevention är det mest effektiva sättet att reducera lidande och död i bröstcancer.

Var åttonde kvinna i Sverige kommer att diagnostiseras med bröstcancer [3]. Det motsvarar ungefär en diagnos per timme, dygnet runt, året runt. Motsvarande siffra för hela Europa är att en kvinna per minut får diagnosen. I Sverige avlider varje dag 4 kvinnor i spridd bröstcancer.

Sverige har ett av världens bästa program för mammografiscreening. Samtliga kvinnor i åldern 40–74 år bjuds in till mammografiscreening med 18–24 månaders intervall. En stor del av den kvinnliga befolkningen deltar i programmet, och som en konsekvens av screening och bättre behandlingsalternativ har dödligheten i bröstcancer kontinuerligt gått ner de senaste decennierna. Anledningen är att många tumörer upptäcks i ett tidigt, botbart skede. Flera randomiserade studier visar att kvinnor som inbjuds och deltar i mammografi­screeningen har en 20  procent lägre dödlighet i bröstcancer än kvinnor som inte genomgår regelbunden mammografi [4]. 

Ungefär 11 procent av alla screeningupptäckta bröstcanc­ertumörer skulle med stor sannolikhet inte ge upphov till en kliniskt detekterbar eller symtomgivande cancer, så kallad överdiagnostik [4]. Ett än viktigare förbättringsområde är det faktum att ungefär 25 procent av all bröstcancer är så kallad intervallcancer, vilket betyder att den upptäcks i intervallet mellan två screeningtillfällen [5]. En intervallcancer kan vid det tidigare screeningtillfället ha missats eller varit »maskerad«, det vill säga »gömt sig« i en tät bröst­vävnad. En intervallcancer kan också vara så snabbt växande att den uppkommit mellan scree­ningtillfällena. Intervallcancer är ofta mer aggressiv än scree­ningupptäckt bröstcancer.

Alla kvinnor är inte lika enkla att undersöka och har inte heller samma risk för bröstcancer. Bröstet består av fettväv och fibroglandulär vävnad. Cancer uppstår i den fibroglandulära vävnaden, som också är det »täta« området på en mammografi. I Figur 1 visas fyra mammografibilder med varierande täthet (BI-RADS [breast imaging – reporting and data system] kategori A-D) [6]. 

De ca 10 procent av alla kvinnor som har mycket tät bröstvävnad (BI-RADS D) har en 5–6 gånger högre risk för bröstcancer än kvinnor med lägst täthet (BI-RADS A). Samtidigt är det mycket svårt att med vanlig mammografi upptäcka cancer hos en kvinna med BI-RADS D, och endast hälften av tumörerna upptäcks vid screeningen i denna grupp kvinnor [egna opubl data]. 

Mammografisk täthet är inte den enda riskfaktorn för bröstcancer. Det finns minst 10 olika riskmodeller för bröstcancer att välja på [7]. Faktorerna som ingår är normalt etablerade riskfaktorer för bröstcancer, såsom familjehistoria, antal barn, tidigare benigna bröstsjukdomar, användande av p-piller, etc. På senare år har genetiska förändringar inkluderats, och i ett fåtal modeller finns även en enkel bedömning av den mammografiska tätheten med. Oftast beräknar modellerna 5-års-, 10-års- eller livstidsrisken för bröstcancer.

En riskmodell som ska användas för att förändra screeningen måste innehålla förändringar i mammografibilden som en av komponenterna. Dessutom ska modellen mäta risken att diagnostiseras med bröstcancer inom ett kortare tidsspann, förslagsvis samma period som screeningintervallen. 

Vi har utvecklat en riskmodell som besvarar frågan: Vilka är de kvinnor som, efter att ha skickats hem med ett negativt scree­ningresultat, diagnostiseras med bröstcancer före eller vid nästa screeningtillfälle [8]? Denna tvååriga riskmodell innehåller i sitt enklaste utförande ålder och en AI-baserad analys av mammografibilderna där mammografisk täthet, sido­skillnader, mikroförkalkningar och så kallade »masses« (fokalt tätare områden) ingår. Lägger man till ett fåtal livsstilsfaktorer samt en genetisk riskbedömning förbättras modellens prestanda. Enligt modellen har ungefär hälften av kvinnorna en genomsnittlig risk för bröstcancer och ≈ 25 procent har en hög eller mycket hög risk. Av de 8 procent med  mycket hög risk kommer cirka 27 kvinnor av 1 000 att diagnostiseras med en bröstcancer under den kommande tvåårsperioden, i jämförelse med knappt 3 kvinnor av 1 000 bland kvinnor med genomsnittlig risk [8]. 

Det utvecklas kontinuerligt metoder för att bättre kunna undersöka kvinnor med täta, svårundersökta bröst. Ultraljud har använts under många år, och tomosyntes används i stor utsträckning för screening i USA men är inte lika vanlig som undersökningsmetod i Europa. I en randomiserad studie från Nederländerna påvisades en kraftfull ökning av sensitiviteten och en påföljande reduktion av intervallcancer hos kvinnor med täta bröst som genomgick en MR-undersökning [9]. Nackdelen med en MR-undersökning är att den är dyr och tidskrävande.

En lovande metod är så kallad kontrastmammografi [10]. Vanligt jodkontrastmedel injiceras och ansamlas i tumören och visualiseras i ett tätt bröst. Fördelen med metoden är att den är snabb, relativt billig och har visat mycket hög förmåga att upptäcka cancer. En uppgradering av en vanlig mammografiapparat och utrustning för att injicera jod är vad som krävs. Kontrastförstärkt mammografi används redan i dag för utvalda fall på Södersjukhuset, och metodens kvalitet kommer, när pandemin tillåter, att testas i en klinisk prövning.

Tamoxifen, ett anti-östrogen, har använts postoperativt för att minska risken för återfall i bröstcancer sedan mer än 40 år. Tamoxifen har även använts på friska kvinnor med avsikt att förebygga bröstcancer. Under åren har mer än 20 000 kvinnor inkluderats i sådana studier. Tamoxi­fen minskar risken att insjukna i bröstcancer med 32 procent [11]. Trots dessa lovande resultat och att tamoxifen är godkänt för primärprevention i USA och Storbritannien förskrivs preparatet ytterst sällan på den indikationen. Den troliga anledningen är risken för biverkningar, inte minst de besvärande klimakterieliknande symtom som är vanliga.

Vi avslutade nyligen en studie med målet att testa om lägre doser av tamoxifen potentiellt kan ha samma terapeutiska effekt som den etablerade dosen på 20 mg [12]. Det visade sig att effekten kvarstod och att de mest uttalade biverkningarna reducerades med 50 procent för kvinnor som randomiserats till 10, 5 och även 2,5 mg tamoxifen. 

Tiden är alltså inne att gå från åldersbaserad screening till ett program som bygger på den individuella risken att utveckla bröstcancer. För att nå dit vill vi genomföra en storskalig klinisk studie där kvinnor erbjuds möjligheten att få sin risk för bröstcancer bedömd och screening och prevention skräddarsydd på basen av den individuella risken. 

Hypotesen är att vi med mer fokus på kvinnor med hög risk kommer att hitta fler fall av bröstcancer i ett tidigare, botbart stadium. Kvinnor med täta bröst och hög risk ska erbjudas kontrastmammografi. Förhoppningen är att inte bara proportionen intervallcancer och aggressiva tumörer ska minska; kvinnor med mycket hög risk ska dessutom erbjudas lågdos tamoxi­fen efter det att de erhållit riskrådgivning. 

Kvinnor med genomsnittlig risk skulle screenas som i dag. För kvinnor med låg risk skulle screeningsintervallen eventuellt kunna förlängas till tre år, vilket är det intervall som rekommenderas för alla kvinnor i Storbritannien, och möjligen skulle screeningen på sikt kunna avslutas vid en lägre ålder.  

I detta scenario upprepas riskuppskattningen vid varje screeningtillfälle, eftersom risken, som allt annat i livet, förändras. Tätheten går hos de flesta kvinnor ner, antalet mikroförkalkningar kan öka och en släkting kan ha diagnostiserats med bröstcancer.

Sverige har alla möjligheter att storskaligt testa om screening och primärprevention av bröstcancer på basen av den individuella risken leder till tidigare upptäckt, färre fall av intervallcancer och bättre prognos. Vårt försprång är att vi har ett etablerat högkvalitativt scree­ningprogram, ett enhetligt sjukvårdsystem, nationella register där vi enkelt kan följa deltagarnas sjukdomsförlopp, erfarenhet av stora populationsbaserade studier samt kompetent och välutbildad personal. Dessa faktorer gör dessutom att studien med största sannolikhet kommer att bli förhållandevis billig att genomföra. Kostnaderna ska ställas i relation till att spridd bröstcancer är den näst vanligaste dödsorsaken hos svenska kvinnor före 65 års ålder. Återstår utmaningen att motivera beslutsfattare och makthavare att satsa på denna unika möjlighet att bidra till att ge framtidens kvinnor en lägre risk att diagnostiseras med en potentiellt dödlig sjukdom.