Peroralt isotretinoin (13-cis-vitamin A-syra, ISO), det effektivaste läkemedlet för behandling av svår (nodulocystisk) akne, godkändes i Sverige 1983 (dåvarande handelsnamn Roaccutan). 

En alltmer restriktiv inställning till perorala antibiotika i aknebehandling – för att minska risken för resistenta hud- och tarmbakterier – ledde till att Läkemedelsverket 2014 godkände behandling med ISO om akne recidiverat efter sammanlagt 6 månaders antibiotikabehandling [1]. 

Dessa patienters akne hade inte tidigare uppfyllt kraven på svår akne för ISO-behandling och kontrollerades under flera år med långvariga antibiotikakurer tills sjukdomen ebbat ut. Patienterna har papulopustulös akne med ytliga och djupa papulo­pustler, öppna och slutna komedoner och ibland enstaka noduli. Målgruppen omfattar tonåringar och vuxna med en kvardröjande tonårsakne eller insjuknande efter 20–25-årsåldern (acne tarda).

Kraftigt ökad ISO-förskrivning efter 2014

ISO är godkänt för svår akne från 12 års ålder. Socialstyrelsens statistik visar inte förskrivningsdiagnosen, men i åldersskiktet 15–29 år uppskattas att de flesta behandlats på grund av akne [2]. Med stigande ålder tillkommer »off label«-behandling av till exempel rosacea.

 Totalt förskrevs ISO 2019 till ca 18 400 personer, en ökning sedan 2013 med 98 procent. Gruppen 15–29 år stod 2019 för 75 procent (ca 13 700 personer) av all förskrivning och hade ökat med 87 procent sedan 2013, året före ändringen. 2013 behandlades fler män än kvinnor, men 2019 dominerade kvinnor; kvinnornas förskrivning hade ökat med 124 procent och männens med 65 procent. 

Genom ändringen ISO-behandlas årligen minst 6 000–7 000 patienter med mind­re svår akne än de som uppfyllde den tidigare indikationen för behandling.

Dosering av isotretinoin

Läkemedelsverkets rekommendation grundas på erfarenheter från svår inflammatorisk (nodulocystisk) akne [1]. I normalfallet (konventionell dosering) sker starten med 0,5 mg/kg/dag som efter tolerans kan ökas till 1,0 mg/kg/dag. En kumulativ dos på 120–150 mg/kg eftersträvas för att minska risken för recidiv, och behandlingstiden blir oftast 5–8 månader. Samma kumulativa dos gäller om man i stället börjar med 0,2 mg/kg/dag för att minska risken för biverkningar, men då förlängs behandlingstiden.

Samma dosregim oavsett svårighetsgrad?

I dag behandlas i många länder allt fler med måttligt inflammatoriska förändringar (papulopustulös akne) med lägre daglig dos av ISO än vid svår (nodulocystisk) akne. Med lågdos brukar avses 0,2–0,4 mg/kg/dag, som bibehålls under behandlingen. 

I en randomiserad prospektiv öppen studie behandlades 49 patienter med måttligt svår akne under 24 veckor med 0,25–0,4 mg/kg/dag eller konventionell dosering (två grupper, dagligen eller en vecka/månad) [3]. Det var ingen signifikant skillnad mellan resultatet i lågdosgruppen och gruppen med konventionell daglig dosering (ca 85 procents förbättring). Patientnöjdheten var signifikant högre i lågdosgruppen. Intermittent dosering gav sämst resultat. Frekvensen av biverkningar var 94 procent i konventionella gruppen och 65 procent i lågdosgruppen, framför allt torra läppar och torr hud. Vid uppföljning ett år senare förekom recidiv (åter till utgångsläget) hos 18 procent med lågdos och 13 procent med konventionell dos. Kumulativ dos kan i lågdosgruppen beräknas understiga 75 mg/kg. 

I två prospektiva öppna studier med lågdos ISO behandlades 638 patienter med måttligt svår respektive 139 patienter med lindrig–måttligt svår akne [4, 5]. I den första studien behandlades patienterna i 6 månader, med komplett remission eller signifikant förbättring hos 95 procent i åldern 12–20 år och 93 procent i åldern 21–35 år. Kumulativ dos var i medeltal 70 respektive 67 mg/kg. Vid uppföljning efter 4 år sågs recidiv hos 4 procent respektive 6 procent. I den andra studien behandlades patienterna tills akne var läkt plus ytterligare en månad, med kumulativ dos i medel­tal 81 mg/kg. Vid uppföljning efter 2 år sågs recidiv hos 9 procent utan relation till ålder, kön, svårighetsgrad eller kumulativ dos.

Det finns också flera fallserier som talar för lågdos-ISO vid måttligt svår akne, men med heterogena studieprotokoll. 

Resultaten pekar på att behandling med lågdos-ISO vid papulopustulös akne är effektiv och ger recidiv hos 4–18 procent inom 1–4 år. Vid nodulocystisk akne som behandlats konventionellt uppges 80-85 procent vara fria eller nästan fria från akne efter 4–8 månaders behandling och upp till 30 procent få recidiv inom 1–2 år [1].

För- och nackdelar med lågdos ISO 

Mukokutana biverkningar av ISO är dosberoende. Med 1 mg/kg/dag får nästan alla torrhet på läpparna, huden, i näsan och ögonen. Behandlingen upplevs påfrestande men besvären kan lindras med lokala medel och är reversibla efter utsättande. Huvud-, muskel- och ledvärk förekommer, liksom näsblod, rodnad ansiktshud och ljuskänslighet. Dosen 0,25 mg/kg ger inga besvär hos hälften, och lindrigare för dem med besvär [6]. 

Övergående uppflamning av pustler uppkom efter några veckor hos 15 procent vid konventionell dosering, hos ca 7 procent med 0,2 mg/kg och 5 procent med 10 mg/dag [7, 8]. Risken ökar om makrokomedoner inte elimineras före behandling.

Läkemedelskostnaden med lågdos blir ca 80 procent lägre, beräknat på en kumulativ dos av 120–150 respektive 70–80 mg/kg. 

En nackdel är att behandlingstiden med lågdos oftast blir längre än med konventionell dosering. Den fosterskadande verkan av ISO är inte dosavhängig. Den obligatoriska antikonceptionstiden för kvinnor förlängs, vilket får vägas mot en eventuellt ökad risk för fosterskada.

Diskussion

På 1980-talet visades att 0,1 mg ISO/kg/dag vid svår akne haft lika god effekt efter 4 månader och färre biverkningar jämfört med 0,5 och 1,0 mg/kg, men risken för recidiv är större [9]. Det är därför inte förvånande att 0,2–0,4 mg/kg vid måttligt svår akne resulterar i hög grad av förbättring, enligt flera studier de senaste åren, och recidivfrekvensen får betecknas som acceptabel jämfört med konventionell dosering av svår akne med recidiv upp till 30 procent, oftast inom 1–2 år [1]. Den kumulativa dosen för att uppnå läkning av akne varierar med svårighetsgraden [10]. För att uppnå remission med låg risk för recidiv vid måttligt svår akne räcker det oftast med 65–90 mg/kg [11]. Detta är viktig information för vårdcentraler och pediatriker som remitterar dessa patienter till hudläkare för ställningstagande till ISO, eftersom det på internet finns gott om negativa upplevelser av biverkningar av ISO i konventionell dos som kan verka skrämmande. 

Behandling med lågdos-ISO vid mindre svår akne tas nu med i flera riktlinjer. Enligt europeiska evidensbaserade riktlinjer, uppdaterade 2016, kan svår papulopustulös akne behandlas med 0,3–0,5 mg/kg/dag under minst 6 månader [12]. Global Alliance to Improve Outcomes in Acne instämmer att lägre kumulativa doser (än 120–150 mg/kg) ger utläkning av måttlig akne och adderar tumregeln att behandla till läkning plus en månad [13]. Dansk Dermatologisk Selskabs riktlinje för isotretinoin anger att »vid måttlig akne har lågdosbehandling med 20–40 mg/dag ofta lika bra effekt och remissionsduration som högre doser och betydligt färre biverkningar. Kumulativ dos synes inte så viktig och behandlingen bör pågå ca 6 månader« [14]. En dagsdos på 0,2–0,3 mg/kg under 12 månader har gett utmärkt resultat hos 80 procent av patienter med måttligt inflammatorisk akne [15]. Vid American Academy of Dermatologys senaste fysiska årsmöte (2019) rekommenderades vid snabbt recidiverande måttlig akne 0,25–0,4 mg/kg/dag med färre biverkningar och högre patientnöjdhet än högre doser men jämförbar effekt och recidivfrekvens [16].

Oavsett dosering är ISO starkt teratogent med risk för fosterskador i viktiga organ, och det finns ingen säker lägsta dos. En adekvat antikonception ska uppehållas under en månad före, under och en månad efter behandlingen.

Sammanfattning

Papulopustulös akne som uppfyller Läkemedelsverkets rekommendation för ISO-behandling kan behandlas med lägre dos än nodulocystisk akne, vilket ger färre biverkningar, större patientnöjdhet och lägre läkemedelskostnad. Lågdosregimen är inte användbar vid svår akne, där konventionell dosering ska användas.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.