Natriumglukossamtransportör 2 (SGLT2)-hämmare minskar risken för kardiovaskulär och renal sjukdom hos patienter med diabetes typ 2 [1-3]. I Socialstyrelsens diabetesriktlinjer från 2018 fick empagliflozin hög prioritet vid diabetes typ 2 med samtidig manifest hjärt–kärlsjukdom [4]. Placebokontrollerade studier har också visat på minskad risk för kardiovaskulär och renal sjukdom även för individer utan diabetes [5-7].

Den blodsockersänkande effekten är måttlig och ger en minskning av HbA1c med 7–10 mmol/mol. Till följd av ökad glukosuri varierar effekten hos SGLT2-hämmare proportionellt med blodsockernivån. Däremot påverkas effekten på blodglukos och HbA1c marginellt av att dosen av SGLT2-hämmare höjs [8]. Den glukossänkande effekten är också beroende av den glomerulära filtrationen. Effekten minskar hos individer med estimerad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 och uteblir nästan helt vid eGFR <30 ml/min/1,73 m2 [9].

SGLT2-hämmare har en rad andra gynnsamma effekter. Ökad diures och natriumutsöndring bidrar till sänkt glomerulärt filtrationstryck och njurprotektiva effekter [10]. SGLT2-hämmare har också metabola, vaskulära och hemodynamiska effekter, vilka är positiva för njurar och hjärta [10, 11]. 

I medeltal behandlas i Sverige i dag 13 individer per 1 000 i åldern över 50 år med SGLT2-hämmare och variationen mellan olika regioner är stor (9–23 per 1 000 individer) (statistik från Socialstyrelsen). Användningen av SGLT2-hämmare har ökat sedan 2018, och vi bedömer att den sannolikt kommer att fortsätta att öka. Vi inledde därför år 2020 ett samarbete mellan expertgrupperna för hjärt–kärl, njur- och endokrina sjukdomar för Region Stockholms läkemedelskommitté för att sammanfatta kunskapsläget kring SGLT2-hämmarnas effekt och säkerhet. 

Diabetes typ 2

Internationella diabetesriktlinjer och europeiska kardiologföreningen rekommenderar SGLT2-hämmare till patienter med diabetes typ 2 för att minska risken för kardiovaskulära händelser, kardiovaskulär död, sjukhusinläggning för hjärtsvikt och progress av njursjukdom [12, 13]. Dapagliflozin, empagliflozin och kanagliflozin minskar risken för kardiovaskulära händelser och kardiovaskulär död hos patienter med diabetes typ 2 och aterosklerotisk hjärt–kärlsjukdom (ASCVD) [1, 3, 14]. Ertugliflozin har inte visats ha liknande kardiovaskulär skyddseffekt [15].

En metaanalys av tre kliniska prövningar (DECLARE-TIMI 58, EMPA-REG OUTCOME, CANVAS) visade att patienter med diabetes typ 2 och ASCVD hade en 14 procent lägre kombinerad risk för hjärtinfarkt, stroke och kardiovaskulär död och en 24 procent minskad risk för den kombinerade effektvariabeln sjukhusinläggning för hjärtsvikt eller kardiovaskulär död [16].  Patienter med hög kardiovaskulär risk hade ingen signifikant minskning av dessa utfallsmått [16]. SGLT2-hämmarna var lika effektiva hos kvinnor (cirka 35 procent av studiepopulationen) och män i att minska kardiovaskulär sjuklighet och död, sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt samt progress av njursvikt [17]. 

Hjärtsvikt 

Patienter med hjärtsvikt och nedsatt väns-terkammarfunktion (ejektionsfraktion ≤40 procent), med och utan diabetes typ 2, inkluderades i två stora kliniska prövningar av dapagliflozin (42 procent patienter med diabetes typ 2) [6] och empagliflozin (cirka 50 procent patienter med diabetes typ 2) [7]. Studierna visade 25–26 procent minskad risk för den primära effektvariabeln kombinerad sjukhusinläggning för hjärtsvikt och kardiovaskulär död. Den minskade risken för sjukhusinläggning för hjärtsvikt eller kardiovaskulär död sågs oavsett förekomst av diabetes [18]. 

I DAPA-HF-studien (dapagliflozin 10 mg jämfört med placebo) var riskminskningen i absoluta tal 4,9 procent (16,3 procent vs 21,2 procent), vilket ger NNT (number needed to treat) 21 under en uppföljning på 1,5 år. I EMPEROR-reduced-studien (empagliflozin 10 mg jämfört med placebo) var den absoluta riskminskningen 5,3 procent (19,4 procent vs 24,7 procent), vilket ger ett NNT 19 under en uppföljning på 1,3 år. 

Färre patienter med empagliflozin jämfört med placebo försämrades i njurfunktion, och de skyddande effekterna på hjärtsvikt och njursvikt sågs oavsett eGFR-nivå [19]. Kardiovaskulär död minskade signifikant i DAPA-HF-studien, men inte i EMPEROR-reduced-studien; orsaken till skillnaden i kardiovaskulär död mellan dessa studier är i nuläget inte helt klarlagd [20].

Dapagliflozin och empagliflozin har av läkemedelsmyndigheter fått indikationen symtomatisk kronisk hjärtsvikt med nedsatt ejektionsfraktion, oavsett förekomst av diabetes typ 2. 

2021 års europeiska riktlinjer för hjärtsvikt har gett dapagliflozin och empagliflozin en klass 1-indikation vid hjärtsvikt (HFrEF) för att minska risken för sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt eller död [21].

I en nyligen publicerad studie inkluderades patienter med hjärtsvikt med bevarad systolisk vänsterkammarfunktion (HFpEF), som erhöll empagliflozin 10 mg eller placebo. Empagliflozin-gruppen hade en minskad förekomst av den primära effektvariabeln kombinerad kardiovaskulär död eller sjukhusinläggning för hjärtsvikt (13,8 procent jämfört med 17,1 procent), vilket framför allt berodde på färre fall av sjukhusinläggning för hjärtsvikt [22]. 

Kronisk njursjukdom

Patienter med diabetes typ 2, både vid ASCVD och multipla riskfaktorer, hade minskad risk för den kombinerade utfallsvaria-beln försämring i njurfunktion, progress till kronisk njursvikt (CKD) i stadium 5 (CKD5, eGFR ≤15 ml/min/1,73 m2) och njurdöd i en metaanalys [16].

I CREDENCE-studien randomiserades patienter med diabetes typ 2, njursjukdom (eGFR 30–90 ml/min/1,73 m2) och albuminuri (33,9–565 mg/mmol) till kana-gliflozin 100 mg eller placebo [2]. Efter en uppföljning på 2,6 år sågs 30 procent relativ riskminskning för den primära effektvariabeln (dubblering av S-kreatinin, kombinerad CKD5 eller renal eller kardiovaskulär död). Absolut riskminskning var 4,4 procent (11,1 procent vs 15,5 procent). 

I DAPA-CKD-studien (dapagliflozin 10 mg jämfört med placebo) inkluderades patienter med kronisk njursjukdom (eGFR 25–75 ml/min/1,73 m2) med albuminuri (22,6–565 mg/mmol); två tredjedelar hade diabetes [5]. Den primära effektvariabeln definierades som kombination av minskning av eGFR med minst 50 procent, incidens av CKD5 (vilket inbegriper dialys och njurtransplantation) eller död i njursjukdom eller kardiovaskulär sjukdom. Studien visade en tydlig effekt på den primära effektvariabeln (9,2 procent jämfört med 14,5 procent, vilket innebär absolut riskminskning 5,3 procent och NNT 19 på mediantid 2,4 år). Effekten var likartad oavsett typ av underliggande njursjukdom, initial eGFR-nivå eller förekomst av diabetes [23]. 

Läkemedelsmyndigheter har nyligen godkänt indikationen kronisk njursjukdom för dapagliflozin.

Säkerhet och biverkningar

Biverkningar som framkommit i studier av SGLT2-hämmare inkluderar dehydrering och hypotension, genitala svampinfektioner, urinvägsinfektioner, sår och infektioner i nedre extremiteter och normoglykemisk ketoacidos [24-27]. Genitala infektioner förekom i högre utsträckning bland kvinnor än män i en metaanalys [28]. 

I CANVAS-studien sågs en signifikant ökad förekomst av amputationer (6,3 procent vs 3,4 procent) och frakturer (15,4 procent vs 11,9 procent) [1], vilket inte setts i andra studier [2, 3, 6, 7, 14, 22, 29]. Även om signalen är obekräftad bör därför patienter med bensår eller hög risk för amputation endast behandlas med SGLT2-hämmare efter en noggrann risk–nytta-analys [12].  

Ketoacidos är ett ovanligt men potentiellt livshotande tillstånd [30]. Enligt en skandinavisk registerbaserad studie var SGLT2-hämmare associerade med en dubblerad risk för ketoacidos jämfört med GLP1 (glukagonlik peptid-1)-analoger (1,3 vs 0,6 händelser per 1 000 personår) [31], överensstämmande med andra observationsstudier [32] samt med stora placebokontrollerade kliniska prövningar [1, 3, 14, 25]. Drabbade patienter kan ha normalt blodsocker, vilket innebär en risk för att initiala allmänsymtom, såsom törst och trötthet, misstolkas och diagnosen fördröjs. Vanligen är tillståndet förenligt med ett förändrat insulinbehov eller förekomst av utlösande faktorer såsom alkohol, dehyd-rering, dieter med minskat kolhydratintag eller svält [30]. Vid uppkomst av symtom på ketoacidos bör patienten sätta ut SGLT2-hämmaren och söka akutsjukvård även vid normala blodsockernivåer. Patienter som behandlas med SGLT2-hämmare bör informeras om den risk dehydrering medför och vikten av att tillfälligt sätta ut medicinen om sådan uppstår [32].

Diskussion 

SGLT2-hämmarna empagliflozin och dapagliflozin introducerades som diabetespreparat, men senare studier visade också på en minskad risk för kardiovaskulära händelser och död hos patienter med diabetes typ 2. Ytterligare studier har visat på minskad risk för hjärtsvikt och njursvikt hos patienter både med och utan dia-betes typ 2. 

Biverkningsdata från de kliniska prövningarna samt observationella studier pekar på en ökad risk för ketoacidos, även om risken i absoluta tal är låg. En positiv risk–nytta-balans bedöms föreligga för flertalet patienter.

Vid diabetesbehandling anger Fass att behandling med SGLT2-hämmare inte bör initieras vid eGFR <60 ml/min/1,73 m2 och bör avbrytas vid eGFR <45 ml/min/1,73 m2. Vid låg eGFR är den blod-glukossänkande effekten sämre, vilket gör att ytterligare blodglukossänkande behandling kan behövas. I studier av kanagliflozin, dapagliflozin och empagliflozin har behandling initierats vid lägre eGFR (lägst 20 ml/min/1,73 m2 för empagliflozin) [2, 5-7]. Nya internationella riktlinjer för patienter med diabetes och njursjukdom rekommenderar att SGLT2-hämmare sätts in ner till eGFR 30 ml/min/1,73 m2 [33]. 

Det finns inga data som tyder på ökad risk för biverkningar av SGLT2-hämmare vid låg njurfunktion. Vid insättning av SGLT2-hämmare kan en minskning av eGFR med i genomsnitt 4–5 ml/min/1,73 m2 och en diuretisk effekt som kan ge sänkning av blodtryck förväntas [9, 34]. Diuretikadoser kan därför behöva justeras. 

Det pågår många studier hos patienter både med och utan diabetes vid olika tillstånd, vilket kommer att leda till ökad kunskap om SGLT2-hämmarna. 

Flera indikationer och bredare användning kan leda till ett ökat antal individer som behandlas med SGLT2-hämmare. Kunskap om SGLT2-hämmarnas effekt och säkerhetsaspekter är därför viktiga att känna till.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.