Kardiovaskulära händelser – varför drabbas inte alla?

Trots en minskad åldersjusterad mortalitet utgör hjärt–kärlsjukdomarna fortfarande ett påtagligt folkhälsoproblem. Den nuvarande behandlingen av kardiovaskulära riskfaktorer på individnivå är tyvärr inte optimal, även om en effektiv blodtrycks- och statinbehandling kan minska risken för kliniska händelser. Detta kan i sin tur bero på bristande följsamhet till ordinerad behandling, besvärande biverkningar med behandlingsavbrott eller att indikationen varit för svag och risken för låg i förhållande till de studiedata som gett evidens för en viss form av behandling. Det finns därför anledning att inte bara leta efter bättre algoritmer för att predicera kardiovaskulär risk för optimal behandling, utan även söka nya förebyggande behandlingsformer, individualiserad rådgivning för livsstilsåtgärder eller skräddarsydd farmakologisk behandling inom ramen för så kallad precisionsmedicin.

Varför skyddas vissa trots riskfaktorbörda?

En ambition är att lära sig något från de individer som, trots en omfattande riskfaktorbörda eller lång sjukdomsduration, inte utvecklar förväntade kliniska kardiovaskulära eller renala komplikationer, så kallade »escapers« – en form av kliniskt extrem fenotyp [1]. Fenomenet har sin motsvarighet även i djurvärlden, till exempel hos björnar, som trots höga blodfetter och långvarig vila vintertid inte utvecklar åderförkalkning [2]. 

Inom all biologi finns statistisk variation, också vad gäller tidpunkt för uppkomst av sjukdomsyttringar och progress av sjukdom. Vissa sjukdomar kan ha ett mycket varierande förlopp, från svåra och snabbt förlöpande former till mycket långsamt progredierande, illustrerat av till exempel vissa neurologiska tillstånd. En tung riskfaktorbörda kan motbalanseras av andra protektiva faktorer relaterade till genetik, livsstil, personlighetsfaktorer eller sociala nätverk, så kallad salutogenes. Slutligen kan det finnas inslag av slumpvariation eller ren »tur eller otur«, till exempel vid en aterosklerotisk stenos på ett ställe i ett koronarkärl som inte vore lika kritisk för cirkulationen om den funnits en kort bit därifrån.

Bland dessa kliniska exempel på hur individer med riskfaktorbörda eller samsjuklighet ändå tycks klara sig från allvarliga kardiovaskulära komplikationer (eller uppskjuta dessa tidsmässigt, vilket är vanligare) finns det några som för närvarande är föremål för forskning: 

•  Typ 1-diabetes med lång duration (upp till 50 år och längre) med avsaknad av större makrovaskulära komplikationer trots daglig insulinbehandling [3]. Sådana patienter har studerats i ett särskilt skandinaviskt samarbetsprojekt, den så kallade PROLONG-studien (Protective genetic and non-genetic factors in diabetic complications and longevity). I denna har man kunnat påvisa vissa gynnsamma metabola och genetiska kännetecken hos dessa patienter, bland annat avseende leverfunktion [4], vilket i sig skulle kunna ha betydelse för lipid-omsättning, kronisk inflammation och åderförkalkning. I en engelsk studie har just en gynnsam lipidprofil kännetecknat »escapers« med typ 1-diabetes och lång överlevnad [5].  
• Metabolt frisk fetma, definierat som feta (BMI >30 kg/m²) individer, vilka inte sjukhusvårdats för somatisk sjukdom under flera decennier i medelåldern [6]. Denna definition, som har utvecklats på basen av data i de populationsbaserade Malmökohorterna, är mer robust än att definiera tillståndet på mer konventionellt sätt [7] genom avsaknad av förhöjda variabler inom det metabola syndromet, eftersom dessa kan skifta påtagligt över tid mellan mätningar. Individer med tillståndet har minskad risk att utveckla typ 2-diabetes samt en kardiovaskulär långtidsrisk som påminner om den man ser hos normalviktiga [6]. En närmare kartläggning av individer med metabolt frisk fetma avseende metabolomik och proteomik pågår [8, 9].
• Njursjukdom utan artärförändringar. Avancerad njursjukdom är förenad med utbredd ateroskleros, både i kärlväggens intima och media (Mönckebergskleros). Uppemot en sjundedel av svårt njursjuka patienter som genomgår njurtransplantation har dock normala artärer vid artärbiopsi, enligt en studie vid Karolinska sjukhuset i Huddinge [10]. Hos vissa av dessa kan det dock ha förelegat njursjukdomar som inte är associerade med ateroskleros, till exempel polycystisk njursjukdom. Eftersom det uremiska tillståndet i sig, oavsett genes, är aterogent så borde även olika kroniska njursjukdomar kunna påskynda åderförkalkning. 

Målet med forskning om skyddsmekanismer

Vad är då meningen med denna typ av forskning? Jo, om man kan kartlägga sanna (kausala) protektiva mekanismer för hjärt–kärlsjukdom hos individer med andra sjukdomar eller tung riskfaktorbörda mer i detalj är förhoppningen att genom detta kunna identifiera möjliga måltavlor för nya läkemedel med potentiell protektiv effekt [11]. Dessa skulle i så fall kunna kombineras med mer traditionella förebyggande läkemedel för en ökad och mer riktad prevention av hjärt–kärlsjukdomar. Fortfarande är det dock spekulativt om sådana protektiva mekanismer kan identifieras eller inte. Det kanske inte finns några »skyddsgener« utan helt enkelt avsaknad eller avstängning, så kallad »loss of function« (LoF) av farliga gener [12, 13]? På basen av en sådan LoF-modell kunde man bland annat utveckla PCSK-9-hämmarna som ingriper i lipidmetabolismen och mycket kraftigt sänker LDL-kolesterol med upp till 60 procent hos redan statinbehandlade högriskpatienter [14].

Det bör dock betonas att vi ännu inte vet vilken roll personlighet, livsstil och sociala nätverk kan spela för dessa protektiva effekter [15]. Ett flertal studier har angivit att en ökad fysisk aktivitet kan skydda mot åderförkalkning och hjärt–kärlsjukdom [16-18], men det är oklart om detta är applicerbart även på svårt sjuka individer, till exempel vid dialyskrävande njursjukdom.  Vår kunskap är även otillräcklig avseende epigenetiska effekter, det vill säga hur genetiken modifieras av miljöfaktorer. För till exempel kontroll av hyperglykemi vid diabetes, och därmed förebyggande av komplikationer, behövs inte bara förskrivna läkemedel utan även en noggrann följsamhet till behandlingen, hälsosam livsstil samt ett stödjande nätverk av anhöriga, patientföreningar och vårdorganisationen för att öka chanserna till en lyckad långtidsbehandling.

Traditionell prevention – ny modell utmanar

Under lång tid har klinisk forskning av helt naturliga skäl varit inriktad på att upptäcka, beskriva och kvantifiera riskfaktorer och riskmekanismer för till exempel hjärt–kärlsjukdom och diabeteskomplikationer, samt på att utforma behandling som effektivt kan förebygga eller behandla dessa tillstånd. Med nya förfinade metoder i form av biomarkörer, avbildning av inre organ (»imaging«), omik och genetik kan sjukdomsmekanismer förstås i större detalj och sjukdomsklassifikation förnyas och förbättras, vilket möjliggör olika varianter av precisionsmedicin med applikation inom kardiovaskulär medicin [19].

Inom akademisk forskning kan dock perspektivet bli det omvända – att studera skyddsmekanismer för att individer/patienter ska kunna klara sig ifrån eller senarelägga komplikationer trots långvarig grundsjukdom eller riskfaktorbörda [1]. Detta kan man, med en term hämtad från psykologi och socialvetenskap, kalla för salutogen forskning, eller precisionsprevention, med anknytning till det mer etablerade begreppet precisionsmedicin. Precisionsprevention har redan lanserats inom cancerområdet [20]. Forskning pågår som förhoppningsvis inom några år kan ge preliminära resultat om möjliga skyddsmekanismer, vilka sedan får testas vidare translationellt med hjälp av djurmodeller, samt försök att identifiera möjliga nya läkemedelsmål för utveckling av nya preventiva läkemedel mot hjärt–kärlsjukdom. På detta sätt kan naturens biologiska och medicinska variation i känslighet för sjukdom och komplikationer bli till nytta för att finna helt nya behandlingsmodeller.