Förskrivningen av SGLT2-hämmare, såsom empagliflozin (Jardiance) och dapagliflozin (Forxiga), har de senaste åren ökat kraftigt. Behandling med SGLT2-hämmare har ökat i flera åldersgrupper, också hos de äldsta, 80 år eller äldre. I Region Stockholm hämtade ungefär 46 000 individer ut SGLT-2 hämmare under 2023. Behandling med SGLT2-hämmare förekom hos 40 procent av patienter med diagnosen hjärtsvikt, 28 procent med diagnosen diabetes mellitus typ 2 och 18 procent med diagnosen njursjukdom (dia­gnoskoder i hela vården senaste 5 åren, data från vård­analys (VAL)-databasen, Region Stockholm). I Sverige behandlades år 2022 nästan 163 000 individer med SGLT2-hämmare (Social­styrelsens statistikdatabas). 

Dessa läkemedel, ursprungligen lanserade som blodsockersänkande läkemedel vid diabetes typ 2, visade positiva resultat i kardiovaskulära utfallsstudier [1-3]. De senaste åren har SGLT2-hämmarna dapagliflozin och empagliflozin fått utökade indikationer för behandling av kronisk hjärtsvikt och kronisk njursjukdom, oavsett om patienten har diabetes eller ej [4-9]. Dapagliflozin och empagliflozin har numera en klass IA-rekommendation i europeiska hjärtsviktsriktlinjer vid kronisk hjärtsvikt, både vid nedsatt och bevarad vänsterkammarfunktion [10, 11]. 

I de två stora kliniska prövningarna vid hjärtsvikt och systolisk vänsterkammarfunktion (EF) ≤40 procent var NNT (number needed to treat) 20 (18 månaders behandling) för dapagliflozin samt 19 (16 månaders behandling) för empagliflozin. Sammansatt primär effektvariabel var sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt eller kardiovaskulär död, men den huvudsakliga effekten orsakades framför allt av minskad förekomst av hjärtsvikt [4, 5]. Ungefär hälften av patienterna hade diabetes typ 2 (42 respektive 50 procent). Patienterna var välbehandlade med RAAS-blockad, betablockad och aldo­steronantagonister. Efterföljande studier vid hjärtsvikt med lätt nedsatt eller bevarad vänsterkammarfunktion (EF >40 procent) visade NNT 32 (28 månader) och 31 (26 månader) vid behandling med dapagliflozin re­spektive empagliflozin [6, 7]. 

I de två stora studierna av patienter med kronisk njursjukdom (med och utan diabetes typ 2) var effekten på den sammansatta primära utfallsvariabeln kardiovaskulär död och progression av njursjukdomen signifikant redan efter 2,5 år (NNT 19 respektive 24) [8, 9]. Samsjukligheten mellan diabetes, hjärtsvikt och njursjukdom är betydande, och en metaanalys av SGLT2-studier med totalt 89 000 deltagare visar hjärt- och njurskyddande effekter generellt i dessa patientgrupper, särskilt vid nedsatt njurfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) [12].

Risken för ketoacidos vid behandling med SGLT2-hämmare har varit känd sedan läkemedlen godkändes. Normoglykemisk ketoacidos, även kallad euglykemisk ketoacidos eller »euglycemic diabetic keto-acidosis« (eDKA) i engelsk litteratur, är ett ovanligt men allvarligt och potentiellt livshotande tillstånd med atypiskt förlopp utan påtaglig P-glukosstegring, vilket gör det svårt att upptäcka och diagnostisera.

Läkartidningen har tidigare publicerat fallrapporter som beskriver ketoacidos vid olika tillstånd [13, 14]. I detta nummer beskrivs i en översiktsartikel riskfaktorer, symtom och förebyggande åtgärder för ketoacidos vid behandling med SGLT2-hämmare. Författarna menar att det sannolikt föreligger en underrapportering av ketoacidos om man ser till antalet biverkningsrapporter till Läkemedelsverket. Vi håller med om den bedömningen. 

Från medicinsk slutenvård i Stockholm har rapporterats om en inte obetydlig förekomst av eDKA. För att belysa problematiken efterfrågade vi data från Läkemedelsverkets biverkningscentral för åren 2021 och 2022 avseende ketoacidos, euglykemisk ketacidos, dia­betesketoacidos och acidos. Under dessa 2 år fanns 48 inrapporterade fall med ketoacidos och samtidig behandling med dapagliflozin och empagliflozin för hela riket, vilket talar för en underrapportering.

Underrapportering av normoglykemisk ketoacidos vid behandling med SGLT2-hämmare och diabetes verkar vara en bekymrande och potentiellt underskattad företeelse. En möjlig orsak är att hälso- och sjukvårdspersonal inte är fullt medvetna om risken för att de symtom som patienter upplever vid tillståndet förväxlas med andra tillstånd och därmed inte rapporteras eller dokumenteras korrekt.

I de kliniska prövningarna var incidensen av keto­acidos 0,1–0,3 procent bland dem som erhöll SGLT2-hämmare, men ketoacidos sågs också i flera fall hos dem som fick placebo. De flesta som drabbades av ketoacidos hade diabetes [1, 2, 4-9] (Tabell 1). Biverkningar som är sällsynta i kliniska prövningar kan förekomma i högre frekvens vid behandling av patienter i samhället. I kliniska studier finns noggranna inklusionskriterier, och de äldsta patienterna ingår sällan i studierna. Övervakning och uppföljning sker på ett sätt som skiljer sig från vanlig sjukvård. Även om incidensen av ketoacidos i verkligheten överensstämmer med incidensen i kliniska prövningar, så kan en ökad användning av SGLT2-hämmare innebära fler fall av ketoacidos i absoluta tal. I Stockholm skulle en incidens av ketoacidos på 0,1 procent av SGLT2-behandlade individer innebära 46 fall av ketoacidos. 

Kunskapen om de allvarliga biverkningarna av SGLT2-hämmare är fortfarande otillräcklig, och mätning av blodketoner är inte alltid tillgänglig, vare sig på vårdcentraler, i ambulanser eller på andra vårdavdelningar än internmedicinska. Föreslagna åtgärder för prevention vid kirurgi, inklusive regelbunden uppföljning av blodketoner, torde i dag vara långt ifrån praxis. Rekommenderade tidsintervall för utsättning av SGLT2-hämmare inför kirurgi och återinsättning efter kirurgiska ingrepp behöver förankras, inte minst hos anestesiologer som ansvarar för den preoperativa bedömningen och kirurger som ansvarar för postoperativ vård och ordinationer vid hemskrivning. 

Det är av stor vikt att öka kunskapen både hos vårdgivare och patienter om vid vilka tillstånd man bör undvika eller avbryta behandling med SGLT2-hämmare. Viktigt att understryka är att patienter med dia­betes typ 1, latent autoimmun diabetes hos vuxna (LADA) eller insulinbehandlad diabetes sekundär till pankreassjukdom inte bara utgör riskgrupper utan bör undantas från behandling med SGLT2-hämmare. Riskfaktorer för ketoacidos inkluderar minskat kolhyd­ratintag (till exempel intermittent fasta, illamående/kräkningar eller diet med lågt kolhydratinnehåll), intorkning/vätskebrist (till exempel på grund av kräkningar, diarréer eller hög feber), akut sjukdom som kräver sjukhusvård, kirurgi, svår leversjukdom och hög alkoholkonsumtion.

Vi föreslår att förskrivare skriver ut patientinformation om SGLT2-hämmare och går igenom den tillsammans med patienten. En sådan patientinformation finns tillgänglig exempelvis på Janusinfo och tillkom för tre år sedan genom samarbete mellan expertgrupperna för endokrina sjukdomar, njursjukdomar och hjärt–kärlsjukdomar inom Region Stockholms läkemedelskommitté [15].

Dessutom är det nödvändigt att höja medvetenheten i både primärvården och specialistvården om normoglykemisk ketoacidos för att möjliggöra adekvat screening och tidig diagnos, vilket kan minska risken för sjukhusvistelse och i värsta fall dödsfall. En stärkt kommunikation och samarbete mellan patient, primärvård och övriga vårdinstanser är avgörande för att uppnå bästa möjliga resultat i vården.

För att förbättra behandlingens effektivitet och säkerhet är det nödvändigt att öka medvetenheten inom vården, utbilda vårdpersonal om potentiella risker och uppmuntra till noggrann rapportering av biverkningar till Läkemedelsverket.

Läs även:
Översikt: SGLT2-hämmare och ketoacidos

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.