Är de nya antihyperglykemiska läkemedlen framtiden?

Prevalensen av typ 2-diabetes fortsätter att stiga [1], och en stor andel patienter uppnår inte optimal glukos­kontroll, vilket gör att de löper ökad risk för allvarliga komplikationer [2]. Detta medför ett behov av nya behandlingsalternativ. Två helt nya klasser av antihyper­glykemiska läkemedel, glukokinasaktivatorer (GKA) och imeglimin, har nyligen blivit godkända i Asien. En omarbetad och mer utförlig version av denna artikel har nyligen publi­cerats i en engelskspråkig tidskrift [3].

Klasser av antihyperglykemiska läkemedel

Dagens typ 2-diabetesläkemedel utgörs i Europa av sulfonylureider, meglitinider, metformin, alfaglukosidashämmare, tiazolidinedioner, inkretinbaserade preparat (dipeptidylpeptidas-4 [DPP4]-hämmare], glukagonlik peptid-1 [GLP1]- och gastriskt hämmande hormon [GIP]-analoger, SGLT2-hämmare samt insulin [4, 5]. Flera av dessa preparat ger oönskade bieffekter, såsom gastrointestinala biverkningar, viktuppgång och hypoglykemi [5, 6]. SGLT2-hämmare och GLP1-analoger erbjuder även kardio- och renoprotektiva effekter samt viktnedgång [7].

Behov av nya diabetesläkemedel 

Behovet av nya diabetesläkemedel på grund av behandlingsresistens och bristande glykemisk kontroll [8, 9] har länge varit uppenbart [8, 9]. I Nationella diabetesregistrets rapport 2023 belystes att endast 59 procent av diabetespatienter inom primärvården nådde ett HbA_1c under 52 mmol/mol. Inom slutenvården sågs ännu sämre resultat: endast 33 procent nådde samma mål [10]. Påtagliga biverkningar och höga läkemedelspriser medför dessutom bristande följsamhet till behandlingen hos många patienter [11-13]. 

Framtidens diabetesläkemedel 

För närvarande finns 60 FDA-godkända dia­betesläke­medel, och cirka 100 ytterligare är föremål för pågående studier globalt [4]. Framtida diabetesmediciner bör i idealfallet uppvisa en hållbar anti­hyperglykemisk effekt över lång tid, lindriga biverkningar, ingen hypoglykemi, viktminskning i stället för motsatsen samt skydd mot sena komplikationer [12, 14, 15]. Dessutom är sjukdomsmodifierande effekter med ökad betacells­överlevnad önskvärda [16, 17]. Litteraturen pekar mot att betacellsdöd vid typ 2-diabetes orsakas av överdriven glukosmetabolism sekundärt till kronisk hyperglykemi [18-21].

Nyligen har två nya läkemedelsklasser blivit godkända i Asien för behandling av typ 2-diabetes: glukokinasaktivatorer och imeglimin.

GKA efter decennier av utveckling 

Glukokinas är ett kritiskt enzym i betacellers och hepatocyters glukosmetabolism [22, 23]. Dess roll för insulinutsöndring belyses ytterligare i genetiken: aktiverande mutationer orsakar hyperinsulinism och hypoglykemi, medan däremot inaktiverande mutationer orsakar monogen diabetes [22, 24, 25].

GKA är lågmolekylära substanser som binder till och aktiverar glukokinas [23, 26]. Förs­ta generationens GKA kan spåras tillbaka till 2003 [27], men läkemedelsutvecklingen har fördröjts på grund av undermåliga resultat och begränsande biverkningar inkluderande hypoglykemi, leversteatos, hypertriglyceridemi och bristande glukos­kontroll över tid [18, 23, 26, 28]. Nuvarande GKA har en förbättrad glukosreglerande effekt utan påtagliga korttidsbiverkningar. Strukturella modifikationer har bidragit till ökad specificitet och bättre farmakokinetiska egenskaper [23, 29].

År 2022 lanserades dorzagliatin i Kina mot typ 2-diabetes, en GKA som aktiverar både hepatiskt och pankreatiskt GK [30]. Det är det hittills enda GKA-preparatet som godkänts för klinisk användning. Två randomiserade, dubbelblindade och placebokontrollerade fas 3-studier, SEED (Efficacy and safety evaluation of dorzagliatin) och DAWN (Diabetes attitudes, wishes and needs), utgjorde grunden för preparatets godkännande [31, 32]. 

SEED-studien undersökte effekten av dorzagliatin som monoterapi hos 463 behandlingsnaiva patienter med typ 2-diabetes och otillräcklig glykemisk kontroll (HbA_1c 80–107 mmol/mol) i en kinesisk population och påvisade en sänkning av HbA_1c med 11,4 mmol/mol (placebo –5,2 mmol/mol) över 24 veckor [31]. 

Som förlängning av SEED publicera­des 2023 observationsstudien DREAM (Dorzagliatin remission in early diabetes), där 132 av SEED-deltagarna inkluderades. DREAM-studien visade att dorzagliatin som monoterapi bidrar till stabil glykemisk kontroll via förbättrad betacellsfunktion [33].

I DAWN-studien undersöktes effekten av dorzagliatin som tillägg till metformin hos 767 patienter med typ 2-diabetes och inadekvat glukoskontroll (HbA_1c 80–107 mmol/mol) i en kinesisk population. HbA_1c minskade 10,9 mmol/mol över 24 veckor (placebo -3,7 mmol/mol), liksom i SEED-studien en statistiskt signifikant men kliniskt modest skillnad. I ovannämnda studier tolererades preparatet väl och visade varken vikt­ökande effekt eller påtaglig hypoglykemi [32]. En studie av Miao et al (2022) tyder dessutom på att dorzagliatin är tolereras väl av patienter med nedsatt njurfunktion utan dosjustering [34]. 

Således kan dorzagliatin tänkas ha en plats i de tidiga stadierna av  typ 2-diabetes genom förbättrad insulinfrisättning och bevarad betacellsfunktion. Dess mekanism riktar sig mot kärndefekter i glukosavkänning, vilket gör det mer effektivt när betacellsfunktionen är relativt intakt. Dorzagliatin kan därför vara lämpligt som monoterapi vid nydiagnostiserad eller lindrig typ 2-diabetes, men har även visat effekt i kombination med metformin.

En viktig begränsning i de nämnda studierna är de små urvalsstorlekarna och deras fokus på kinesiska populationer. Det krävs ytterligare forskning med större och mer heterogena urval för att validera resultaten i olika demografiska grupper. Dessutom bör framtida studier värdera dorzagliatins effekt som tillägg till övriga diabetesläkemedel.

Är kroniskt GKA-bruk bra för betacellen? 

Trots hittills positiva studieresultat kvarstår frågetecken kring långtidseffekter av behandling med GKA. Det råder oenighet om huruvida GKA påverkar betaceller positivt eller negativt på lång sikt [18, 20, 35]. Som tidigare nämnts förefaller överdriven glukosmetabolism, så kallad glukostoxicitet, vara en central faktor för betacellsdöd och -dysfunktion vid typ 2-diabetes. Verkningsmekanismen för GKA omfattar en accelererad glukosmetabolism. Farhågor har därför uppkommit att lång­varig medicinering med GKA skulle kunna leda till överstimulering med betacellsutmattning och diabetesprogress, liksom sulfonylurea [35, 36]. Dessa farhågor stärks av fynd som tyder på avtagande glykemisk kontroll efter längre tids bruk av första generationens GKA [26, 37, 38]. Huruvida detta också gäller dorza­gliatin får framtiden utvisa.

Imeglimin och mitokondriell dysfunktion

Imeglimin är det första preparatet inom klassen »gliminer«, och dess effekter baseras bland annat på att förbättra mitokondriedysfunktion [39, 40]. Mitokondrien är betacellens främsta regulator av glukosstimulerad insulinsekretion, och mitokondriell dysfunktion är kopplad till försämrad insulinsekretion och manifest diabetes [41]. Mitokondriens centrala roll i diabetespatogenesen understryks ytterligare av att mutationer i mitokondriellt DNA kan orsaka ovanliga monogena diabetestyper [42, 43]. 

Imeglimin, som har betydande strukturella och funktionella likheter med metformin, är ett preparat vars antihyperglyk­emiska effekter bland annat omfattar stimulerad insulinsekretion och förbättrad betacellsfunktion [42]. Detta kan delvis härledas till bevarad betacellsmassa och minskad hepatisk glukoneogenes, vilket visats i djurstudier. Via sina betacellsprotektiva effekter har preparatet potential att bromsa det progressiva naturalförloppet vid typ 2-diabetes. På molekylär nivå gynnas mitokondriefunktionen genom minskad oxidativ stress [42, 44].

Flera fas 2-studier har dokumenterat imeglimins effekt och biverkningsprofil, både som mono- och kombinationsterapi [45-48]. Godkännandet i Japan (2021), Kina (2021) och Indien (2022) baserades främst på Times-programmet (Trial for imeglimin efficacy and safety), som inkluderade tre fas 3-studier som utvärderade effekt och säkerhet hos ime­glimin [49]. 

Times 1 och Times 3 var dubbelblindade, placebokontrollerade och randomiserade studier [40, 50]. Times 1 visade att imeglimin som monoterapi i 24 veckor minskade HbA_1c med 9,3 mmol/mol jämfört med placebo hos 213 japanska patienter [40]. I Times 2, en 52-veckors oblindad studie omfattande 714 japanska patienter, minskade imeglimin HbA_1c i förhållande till baslinjevärdet både som monoterapi (–4,8 mmol/mol) och i kombination med metformin (–7,1 mmol/mol), sulfonylurea (–5,9 mmol/mol), meglitinider (–7,4 mmol/mol), alfaglukosidashämmare (–9,1 mmol/mol), tiazolidindioner (–9,4 mmol/mol), SGLT2-hämmare (–6 mmol/mol), DPP4-hämmare (–9,8 mmol/mol) och GLP-1RA (–1,1 mmol/mol). Oväntat sågs minimal synergi mellan imeglimin och GLP-analoger. En möjlig förklaring är att deras verkningsmekanismer konvergerar för att driva insulinutsöndring, vilket kan begränsa förbättrad betacellsfunktion vid kombinationsbehandling [51].

I Times 2 rapporterades imeglimins biverkningsprofil vara jämförbar med placebo och väl tolererad hos patienter med lindrig kronisk njursvikt [51]. Andra studier belyser dock hur imeglimin utsöndras renalt och således kräver dosreduktion hos diabetespatienter med måttlig till grav kronisk njursvikt [52, 53]. 

I Times 3 studerades effekterna av imeglimin som tillägg till insulin hos 215 japanska patienter i en 16-veckors dubbelblindad och placebokontrollerad randomiserad klinisk prövning. Behandling med imeglimin var överlägsen placebo när det gällde att sänka HbA_1c från baslinjen, med en skillnad i HbA_1c på 6,3 mmol/mol mellan grupperna [50]. Det noterades ingen signifikant viktförändring av imeglimin i TIMES 1 eller TIMES 3 [40, 50].

Således har imeglimin potential både som mono- och tilläggsterapi vid T2D. I lanserade länder är imeglimin positionerad som en andrahandsbehandling [54, 55]. 

Sammanfattning

Två nya klasser av glukossänkande läkemedel, glukokinasaktivatorer och imeglimin, har blivit godkända i Asien. Framtida studier får utvärdera om dessa preparat, likt GLP1-analoger och SGLT2-hämmare, har organprotektiva effekter. Risken för utmattning av betacellen vid kronisk GKA-behandling kvarstår som ett observandum.