Opioider kan delas in i tre grupper: naturliga (morfin, kodein), semisyntetiska (oxykodon, buprenorfin) och syntetiska (fentanyl, petidin, dextropropoxifen) [1]. Alla opioidanalgetika orsakar histaminfrisättning i varierande grad. Histaminfrisättningen kan ge upphov till lokala effekter som urtikaria och klåda vid injektionsstället eller systemisk effekt [2]. Urtikaria vid injektionsstället förekommer vid injektion med petidin och morfin, men i mindre utsträckning efter injektion med t ex fentanyl [3].
Histaminfrisättningen tycks inte vara kopplad till opioidreceptorerna utan snarare till en direkt aktivering av G-proteiner på mastceller [4]. I tidiga studier från 1950- och 1970-talen fann man att framför allt de naturliga, men också de semisyntetiska opioiderna, orsakade mer histaminfrisättning än de syntetiska [1]. Senare studier har dock inte bekräftat detta [4-6] utan visat att petidin är en av de opioider som orsakar störst histaminfrisättning [4, 5]. Morfin, hydromorfon och fentanyl har i dessa studier gett upphov till lägre histaminfrisättning. Fentanyl förefaller vara den opioid som ger lägst histaminfrisättning [5, 7].
Korsreaktivitet mellan olika opioider kan inte uteslutas, men anses vara ganska ovanligt [1].
En patient, som reagerat med en allergisk reaktion på en opioid, bör därför övervakas vid insättning av annan opioid. Närbesläktade opioidanalgetika, som tramadol, anses ge en viss histaminfrisättning, men flera studier antyder att tramadol inte orsakar någon signifikant histaminfrisättning [2, 8]. För tramadol finns i Läkemedelsverkets biverkningsregister 450 biverkningsrapporter varav 72 rapporter om hudbiverkningar [9]. I Fass finns klåda, utslag och urtikaria angivet som mindre vanliga biverkningar [10].

I Läkemedelverkets biverkningsregister återfinns 72 rapporterade hudbiverkningar för morfin, där den vanligaste reaktionen är reaktion vid applikationsstället, följt av generell klåda. För petidin finns 33 biverkningsrapporter, varav 19 hudreaktioner. Den vanligaste reaktionen, liksom för morfin, är reaktion vid applikationsstället (9 fall), samt urtikaria (6 fall). För fentanyl finns 45 biverkningsrapporter, varav 19 rapporteringar om hudbiverkningar, däribland 6 rapporter om urtikaria samt 3 rapporter för reaktion vid administreringsstället, varav 2 var transdermala beredningsformer [9].

Sammanfattningsvis kan sägas att alla opioider orsakar histaminfrisättning i varierande grad.
Histaminfrisättningen ger sedan upphov till bland annat utslag och urtikaria. Minst histaminfrisättning enligt moderna studier tycks fentanyl och dess analoger ge. I flera studier har man sett att petidin är en av de opioider som ger upphov till störst frisättning av histamin. Korsreaktioner mellan olika opioider kan inte uteslutas.