Interagerar Cardizem och Waran?

En äldre men vital kvinna med hypertoni, diabetes och förmaksflimmer hade länge ett stabilt INR på 2,5–3 med en warfarindos på 17,5 mg per vecka. Två veckor efter insättning av diltiazem, 180 mg dagligen, ökade hennes INR till 4,2 och var därefter svårinställt. Hon behandlas även med kandesartan, sotalol, insulin, B-vitamin och zopiklon.
Det är välkänt att warfarin interagerar med många läkemedel, antingen på grund av deras effekter på koagulationsfaktorerna eller trombocytfunktionen, eller på grund av påverkan på warfarinmetabolismen. Farmakodynamiska interaktioner inkluderar alla andra antikoagulantia och ett antal läkemedel som hämmar trombocytfunktionen, såsom NSAID, acetylsalicylsyra, klopidogrel och SSRI. Även paracetamol, givet i doser över tre gram dagligen, har visats öka warfarineffekten, troligtvis genom en påverkan på vitamin K-omsättningen [1].
Warfarin är ett racemat, där S-enantiomeren är flera gånger mer potent än R-enantiomeren [2]. S-warfarin metaboliseras av CYP2C9, medan R-warfarin metaboliseras av CYP1A2, CYP3A4 och CYP2C19. Andra substanser som är substrat för, hämmar eller inducerar dessa enzymer, framförallt CYP2C9, kan påverka warfarinmetabolismen [3]. Exempel på hämmare av CYP2C9 är amiodaron, sulfametoxazol, flukonazol och fluvastatin [1].

CYP2C9 är ett polymorft enzym, och ungefär 20 procent av vita har en lägre aktivitet av enzymet, medan cirka en procent helt saknar enzymaktivitet. Dessa patienter kräver mycket lägre doser av warfarin, och det tar längre tid för dem att nå jämviktskoncentration, än för personer med full enzymaktivitet [3]. Underhållsdosen per vecka hos intermediära, långsamma och mycket långsamma metaboliserare har rapporterats vara 40, 26 och 11 mg. Det finns dock många andra faktorer som påverkar det individuella dosbehovet. Äldre kvinnor har till exempel rapporterats ha lägre dosbehov [4].

Diltiazem metaboliseras av CYP3A4 och kan hämma metabolismen av andra substrat för detta enzym. I en studie med friska män som tog en dos av antingen racemiskt warfarin (n=11), R- (n=8) eller S-warfarin (n=10) minskade clearance med 11, 20 och 5,7 procent under samtidigt intag av diltiazem (120 mg tre gånger dagligen). Clearanceförändringarna i racemiskt warfarin och R-warfarin var statistiskt signifikanta, men förstärkte inte den antikoagulativa effekten på ett mätbart sätt [5]. En annan studie med 20 friska män fann också att diltiazem (90 mg dagligen) minskade warfarinclearance något, utan påverkan på den antikoagulativa effekten [6].
Vi har inte hittat några fallrapporter i litteraturen som liknar detta fall, med ökat INR och/eller blödningskomplikationer på grund av samtidig behandling med diltiazem och warfarin. Det finns dock sådana interaktioner rapporterade för andra CYP3A4-hämmare, tex erytromycin och itrakonazol [1].

I det aktuella fallet är det mycket möjligt att diltiazem har orsakat ett minskat dosbehov av warfarin på grund av individuella faktorer i warfarinmetabolismen, särskilt med tanke på att patienten redan före diltiazemtillägget hade en låg underhållsdos av warfarin. Detta kan undersökas vidare genom genotypning av CYP2C9. Indikationen för diltiazem bör omprövas.

Sammanfattningsvis kan sägas att diltiazem vanligen bör orsaka endast små förändringar i warfarinclearance, och då framförallt för den mindre aktiva R-enantiomeren, men att det är möjligt att man i enstaka fall kan se en kliniskt relevant interaktion. Detta skulle i så fall kunna bero på genetiskt avvikande warfarinmetabolism, eller på andra interagerande läkemedel.

Postskriptum: Genotypning visade på intermediärt långsam metabolism i det här aktuella fallet.
*