Koncentrations–effekt-sambandet för paracetamol är bristfälligt studerat. Data tyder på att analgesi erhålls vid plasmakoncentrationer över 3–5 mg/l, vilket vanligen uppnås vid rekommenderad dosering av 0,5 till 1 g paracetamol. Över denna nivå torde en högre plasmakoncentration inte ge en ökad effekt [1].
En högre dos (2 g) än rekommenderat (1 g) borde således inte ge en högre grad av analgesi. Teoretiskt skulle däremot en högre dos kunna leda till en mer långvarig analgesi. Ökningen av effektdurationen vid en »dubbel« dos beräknas motsvara en halveringstid (cirka en och en halv timma).

Paracetamol metaboliseras mestadels till sulfat- och glukuronidkonjugat, men en mindre del oxideras via CYP2E1 till en reaktiv metabolit. Denna metabolit inaktiveras normalt genom snabb konjugering med glutation och utsöndras sedan i urinen som cystein- och merkaptursyrakonjugat. Höga doser paracetamol medför att leverns förmåga att konjugera den reaktiva metaboliten med glutation överskrids. Den reaktiva metaboliten binds då till strukturer i framför allt leverns celler och orsakar vävnadsskada [2].
En studie har visat en 60-faldig interindividuell variation avseende oxidationen av paracetamol, vilket får till följd att vissa individer har en ökad känslighet för toxicitet [3]. Kroniskt alkoholintag inducerar CYP2E, vilket ökar bildningar av den toxiska metaboliten. Personer med alkoholmissbruk har dessutom ofta lägre glutationreserver, troligen på grund av malnutrion. Ett antal fallrapporter finns kring alkoholmissbrukare som drabbats av leverskada efter några dagars paracetamolbruk i rekommenderade eller strax däröver (mellan 4 och 6,5 g/dygn) [4].

Sammanfattningsvis är vinsterna med att ge 2 gram i stället för 1 gram paracetamol begränsade. I de allra flesta fall torde inte 2 gram givet som en enstaka dos medföra några större risker, men det går inte att utesluta att vissa individer med ökad känslighet skulle kunna drabbas av biverkningar.