Klopidogrel (Plavix) är ett antitrombotiskt läkemedel som används dels vid sekundärprevention av hjärt–kärlsjukdom, dels i kombination med acetylsalicylsyra under en begränsad period för att förebygga trombotisering och restenosering efter stentning. Eftersom denna patientgrupp inte sällan besväras av gastrointestinala besvär och/eller har ökad risk för gastrointestinal blödning kan frågan om kombination med en protonpumpshämmare (PPI) bli aktuell.
Klopidogrel, som är en inaktiv prekursor (prodrug), metaboliseras huvudsakligen till inaktiva metaboliter via olika esteraser, och till en mindre del via cytokrom P450 (CYP)-enzymer till 2-oxoklopidogrel (en tiolakton), vilken sedan hydrolyseras till en aktiv tiolsyra. Tiolsyran binder kovalent till och inaktiverar ­irreversibelt den trombocytära ADP-receptorn P2Y12. Därigenom hämmas trombocytaggregationen.

Det har diskuterats vilket CYP-­enzym som har störst betydelse för bioakti­veringen av klopidogrel. In vitro-studier har visat att ett flertal enzymer ­(CYP1A2, 2B6, 2C19, 3A4 och 3A5) kan bioaktivera klopidogrel, ­medan ­CYP3A4 tidigare har ansetts vara mest betydelsefullt in vivo [1, 2].
Detta till trots har minskad trombocytaggregationshämning [3-5] och försämrad klinisk effekt [5, 6] av klopido­grel visats hos bärare av genvarianten CYP2C19*2, vilken är förenad med påtagligt nedsatt enzymatisk aktivitet. Detta tolkas i första hand som att CYP2C19 är viktigt för bioaktiveringen av klopidogrel, men det kan inte uteslutas att det finns en hittills okänd, genetisk koppling mellan CYP2C19*2 och någon helt annan gen som påverkar trombocytaggregationen [1].

Omeprazol är en PPI som används för behandling av syrarelaterade sjukdomar. Den metaboliseras via CYP2C19 till 5-hydroxiomeprazol och via ­CYP3A4 till omeprazolsulfon. CYP2C19 katalyserar vidare bildningen av hydroxiomeprazolsulfon [7]. Omeprazol hämmar CYP2C19 och därmed sin egen metabolism [8]. Även klopidogrel har visats vara en hämmare av CYP2C19-medierad omeprazolmetabolism [9].
Omeprazol har i en randomiserad, dubbelblindstudie visats minska klo­pidogrels trombocyt­aggregations­hämmande effekt, mätt som platelet reactivity index. En grupp om 124 patienter som genomgått stentning och som behandlades med klopidogrel och acetylsalicylsyra fick antingen omeprazol 20 mg dagligen eller placebo i 7 dagar. Klopidogreleffekten hos de 64 patienter som fick omeprazol var signifikant lägre [10]. I en observationell kohortstudie av 1 000 stentpatienter (732 utan PPI, 162 med pantoprazol, 64 med omeprazol och 42 med esomeprazol) sågs också en minskad klopidogreleffekt, mätt som hämning av ADP-inducerad trombocytaggregation, i omeprazolgruppen [11].

Ingen påverkan på klopidogrels effekt kunde visas för vare sig pantoprazol eller esomeprazol i den nyss nämnda studien, inte heller i en annan observationell studie där både ADP-inducerad trombocytaggregation och platelet reactivity index mättes hos användare av pantoprazol (n = 152) esomeprazol (n = 74) och i en kontrollgrupp utan samtidig PPI-behandling (n = 74) [12].
Vad beträffar esomeprazol kan resultaten eventuellt förklaras av att studiematerialet varit för litet för att ge signifikant utslag. Det har föreslagits att en even­tuell skillnad mellan ­racemiskt omeprazol och den rena S-enantiomeren esomeprazol skulle kunna bero på att esomeprazol i mindre ­utsträckning än racematat metaboliseras av CYP2C19 (70 jämfört med 90 procent för racematet). Esomeprazol hämmar dock sin egen metabolism i minst samma utsträckning som racematet ­in vivo [8]. Pantoprazol är också ett ­CYP3A4- och CYP2C19-substrat men har lägre affinitet till dessa enzym­er än andra PPI. Det metaboliseras även via sulfatkonjugering, vilket skulle kunna förklara dess något mindre benägenhet att förorsaka läkemedelsinteraktioner än de andra protonpumpshämmarna [7].

Kliniskt utfall i relation till PPI-användning har studerats i två observationella studier. Samtidig medicinering med klopidogrel och PPI kunde associeras med en ökad risk för död eller koronart återinsjuknande hos patienter som tidigare vårdats för akut koronart syndrom i en retrospektiv studie av 8 205 patienter inom Veterans Health Administration [13]. Det finns inte beskrivet vilka preparat som användes av de 5 244 PPI-användarna.
I en annan, helt nyligen presenterad studie påvisades en ökad risk för allvarliga kardiovaskulära händelser hos 6 828 PPI-användare jämfört med 9 862 icke-användare under ett års uppföljning efter perkutan koronar intervention (PCI). Resultaten var signifikanta för esomeprazol, omeprazol, pantoprazol och lansoprazol (riskkvoter 1,39–1,61, P < 0,001). Rabeprazoldata kunde inte utvärderas på grund av att användarna var allt för få [14]. Som alltid i epidemiologiska studier finns en risk för confounding by indication, det vill säga att det är företrädesvis patienter med högre risk som också fått PPI.Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA har nyligen i ett uttalande avrått från samtidig användning av klopidogrel och protonpumpshämmare [15], medan amerikanska Food and Drug Administration föreslår att samtidig medicinering ska omprövas [16].Sammanfattat har CYP2C19 en klar betydelse för bioaktiveringen av klopido­grel in vivo. Kliniskt utfall av klopido­grelbehandling påverkas av CYP2C19-genotyp och av samtidig omeprazol­medicinering. Annat än tillfällig samtidig medicinering med dessa preparat bör undvikas. Bilden är inte helt klar vad gäller ­andra protonpumpshämmare, men ­pantoprazol förefaller inte påverka klopidogrels trombocytaggregationshämmande effekt i ex vivo-försök. H2-blockerare, utom cimetidin (som hämmar ett flertal CYP-enzymer och transportproteiner), kan övervägas i stället för protonpumpshämmare.