Meningit – mycket sällsynt biverkan vid behandling med lamotrigin

En ung vuxen patient med bipolär sjukdom fick behandling med lamotrigin, men behandlingen avbröts då patienten fick influensaliknande symtom. När man åter provade lamotrigin i dosen 25 mg insjuknade patienten redan tjugo minuter efter första dosen akut i klinisk meningitbild med bland annat kraftig huvudvärk, feber och frossa. Patienten var uttalat allmänpåverkad och uppvisade periorbitalt ödem och rödflammig hudkostym. Laboratoriestatus visade ingen stegring av C-reaktivt protein (CRP) och lätt sänkt leukocytantal. Lumbalpunktion visade klar, färglös likvor med lätt albuminläckage.

Överkänslighetssyndrom är en sällsynt, potentiellt livshotande läkemedelsbiverkan som är väl beskriven för aromatiska antikonvulsiva läkemedel såsom fenytoin, karbamazepin, primidon och fenobarbital och uppkommer vanligen 2–6 veckor efter påbörjad behandling [1].
Överkänslighetssyndrom orsakat av icke-aromatiska antiepileptika som lamotrigin och valproat är mycket sällsynt. För lamotrigin och karbamazepin finns ett fåtal fallrapporter där överkänslighetssyndromet presenterar sig i form av en aseptisk meningit (drug induced aseptic meningitis; DIAM) [1-5]. Symtom som feber, svaghet, influensaliknande symtom, slöhet, lymfadeno­pati, ansiktsödem och i sällsynta fall leverdysfunktion har rapporterats för lamotrigin [6, 7]. Blodabnormiteter som leukopeni, neutropeni, trombocytopeni har också rapporterats, ibland med utslag.
Syndromet uppvisar mycket varierande klinisk svårighetsgrad och kan i sällsynta fall leda till disseminerad intravasal koagulation och multiorgan­svikt. Tidiga tecken på överkänslighet (till exempel feber, lymfadenopati) kan uppträda utan tecken på samtidiga hudreaktioner.

Ett flertal olika grupper av läkemedel, exempelvis NSAID, antibiotika, vacciner, ­intratekala läkemedel, intravenösa immunglobuliner och monoklonala anti-CD3-antikroppar, kan i sällsynta fall inducera DIAM [8-10]. Något samband mellan dos och utveckling av DIAM verkar inte föreligga, och de utlösande doserna har varit inom terapeutiskt intervall.
Symtomen är vanligtvis feber, ­huvudvärk, meningism och påverkat ­mentalt status, men även utslag, myalgi, artralgi, ansiktsödem, konjunktivit, förstoring av lymfkörtlar och avvikande leverprov kan förekomma.
Den ­typiska bilden i cerebrospinalvätskan (CSF) är en cellstegring av företrädesvis neutrofila granulocyter, en måttlig proteinstegring och normal glukoskoncentration. Inflammatoriska parametrar som CRP är vanligen förhöjda, men i typiska fall förblir de lägre än vad som vanligen ses vid bakteriella meningiter [2].

DIAM är en uteslutningsdiagnos. Varken klinik eller initiala fynd i cerebrospinalvätskan kan särskilja tillståndet från en infektiös meningit, varför behandling med tredje generationens cefalosporiner, som i sig sällan ger upphov till DIAM, rekommenderas tills odlingssvar föreligger [8, 10]. Även om kortikosteroider har använts hos ett flertal patienter har deras effektivitet vid DIAM inte visats, och de kan därför inte rekommenderas rutinmässigt.
Ett allvarligare sjukdomstillstånd med koma och hypotension förekommer i upp till 10 procent av fallen [3]. Behandlingen består i utsättning av det misstänkta läkemedlet och symtomatisk behandling. Återhämtning sker som regel under en tidsperiod på 2–3 dagar efter utsättning. Prognosen är god, och patienterna återhämtar sig som regel utan sequelae (2, 8-10).
Den exakta mekanismen bakom aseptisk meningit är oklar, men de två huvudsakligt föreslagna mekanismerna är en direkt retning av meningerna vid intratekal administration av ett läkemedel och en överkänslighetsreaktion. Att svårighetsgraden ökar vid förnyad exponering tyder på en överkänslighetsreaktion [3]. Predisponerande faktorer är bindvävssjukdomar (inklusive systemisk lupus erythematosus, SLE), även om majoriteten av fallen inträffar hos tidigare friska patienter [4, 8-10].

En PubMed-sökning på lamotrigin och meningit resulterade i sex fallrapporter där lamotrigin misstänkts ha ­orsakat eller bidragit till en aseptisk meningit med symtom såsom feber, ­huvudvärk, slöhet, desorientering, ­myalgi, fotofobi, nackstelhet, illamående, kräkningar, takykardi, hypotension, utslag, konjunktivit samt facialt och periorbitalt ödem [1-5]. I en av fallrapporterna refereras till en sjunde koreansk fallrapport som inte kunnat återfinnas [2].
Doserna har varit från 25 mg varannan dag till 50 mg dagligen, och förstagångsinsjuknandet har skett från 3 dagar till 3 veckor efter att behandlingen påbörjats. Fyra av patienterna har fått lamotrigin återinsatt vid ett senare tillfälle, varpå de återinsjuknat inom 30–60 minuter i en ännu kraftigare sjukdomsbild [1-3, 5].
I fyra av fallen rapporteras om lätt till kraftig stegring av någon av leverparametrarna ASAT, ALAT, GGT respektive ALP. I ett av fallen utvecklade patienten en lätt leukopeni och trombocytopeni [5]. Mikroskopisk undersökning av cerebrospinalvätska, odling och PCR har varit negativa. Levetiracetam har hittills inte kopplats till överkänslighetssyndrom och prövades med framgång på epilepsiindikation i ett av fallen av aseptisk meningit av lamotrigin [1]. En sökning i den svenska biverkningsdatabasen Swedis gav inga resultat för meningit och lamotrigin [11].

Sammanfattningsvis förekommer överkänslighetssyndrom som en mycket sällsynt biverkan av lamotrigin. I mycket sällsynta fall kan överkänslighetssyndromet presentera sig i form av meningism. I litteraturen har sex fallrapporter där lamotrigin misstänks ha ­orsakat eller bidragit till en aseptisk meningit återfunnits. I fyra av fallen har behandlingen återinsatts vid ett ­senare tillfälle, varpå symtom omgående (inom 30–60 minuter) återkommit med ökad intensitet.