En följdfråga är om man kan undvika en eventuell inter­aktion genom att administrera de olika läkemedlen med två timmars mellanrum. Ytterligare en fråga är vad som rekommenderas när en patient med lågdos-ASA samtidigt behöver NSAID.
Eftersom naproxen och ASA binder till samma aktiva säte på trombocyternas COX-1-enzym finns en teoretisk interaktionsrisk. Naproxen hämmar COX-1 reversibelt medan ASA inaktiverar enzymet irreversibelt. När fyra friska frivilliga personer fick ASA 100 mg sågs efter sex dagar gradvis en närmast komplett hämning av COX-1-aktivi­teten och trombocytaggregationen [1]. Ingen av dessa funktioner påverkades av tilläggsadministration av naproxen oavsett om naproxen intogs två timmar före eller efter ASA. Den farmakologiska effekten av ASA styrs troligen i större grad av trombocytomsättningen än av läkemedlens farmakokinetik.
I en studie behandlades 11 friska frivilliga personer med lågdos-ASA i kombination med antingen placebo, paracetamol, ­diklofenak eller naproxen under fyra separata 4-dagarsperioder, och påverkan på trombocytaggregationen undersöktes [2]. Naproxen ökade effekten av ASA enbart under de första 24 timmarna. Den additiva effekten var borta ­efter fyra dagars behandling. Alla grupper, även placebokombinationen inkluderades, visade då jämförbar trombocythämmande effekt av ASA. Vid underhållsbehandling har alltså intag av naproxen troligen ingen betydelse för ASA:s trombocythämmande effekt.

Enligt epidemiologiska studier ger 
kombinationen av NSAID och ASA, jämfört med monoterapi, en additiv risk för gastrointestinala blödningar [3]. På grund av denna riskökning och avsaknad av additiva antiinflamma­toriska effekter bör kombinationen av ASA och NSAID undvikas [4]. Om kombinationen anses absolut nödvändig ska behandling med lägsta möjliga dos ASA användas, och man bör överväga att sätta in protonpumpshämmare.
Det finns också en teoretisk risk för minskad kardioprotektiv effekt av ­lågdos-ASA vid kombination med NSAID, eftersom de senare kan öka risken för kardiovaskulära händelser. I en populationsbaserad retrospektiv kohortstudie som inkluderade 8 852 patienter undersöktes risken för hjärtinfarkt vid användning av NSAID [5]. Risken för hjärtinfarkt ökade med 35 procent vid NSAID-behandling jämfört med ingen sådan behandling. Störst var risken med diklofenak, som ger en ­relativt kraftigare COX-2-hämning än COX-1-hämning. Naproxen var det enda NSAID som inte gav ökad risk för hjärtinfarkt. Interaktionsmässigt har också ibuprofen visats kunna minska den kard­ioprotektiva effekten av ASA vid kombinationsbehandling [6].

Den relativa COX-1- och COX-2-preferensen hos olika NSAID studerades in vitro på blod från 10 friska frivilliga [5]. Endast naproxen och ibuprofen hade starkare preferens för COX-1 än för COX-2. Naproxen var det enda NSAID som hämmade >95 procent av COX-1.
I en korsstudie på nio friska ­frivilliga personer där effekten på tromboxan B2 (TXB2) (ett mått på trombocyternas COX-1-aktivitet) av lågdos-ASA och ­naproxen studerades fann man ungefär lika effektiv hämning av TXB2-produktionen (99 re­spektive 94 procent) [7]. Denna hämning höll i sig hela dosintervallet (12 timmar). ­Däremot sågs 24 timmar efter den senaste naproxen­dosen en viss återhämtning av COX-1-aktiviteten. Till skillnad från ­ASA hämmade naproxen även prostaglandinsyntesen.
I en randomiserad, placebokontrol­lerad studie på 48 friska frivilliga personer studerades den trombocythämmande ­effekten av olika doser naproxen och lågdos-ASA [8]. Efter sju dagars behandling var hämningen av TXB2 47 procent i placebogruppen, >98 procent för alla doser naproxen och >97 procent för lågdos-ASA.

Sammanfattningsvis finns det vid underhållsbehandling med lågdos-ASA troligen ingen anledning att undvika samtidigt intag av naproxen om risken för gastrointestinala biverkningar bedöms vara liten. Det bör dock uppmärksammas att detta gäller specifikt för naproxen. För vissa NSAID som t ex ibuprofen, finns risk för interaktion med ASA och därigenom minskad trombocythämmande effekt.