Säker tidsmarginal mellan opioidintag och partus går inte att fastställa

Vad finns dokumenterat om säker tidsmarginal mellan systemisk opioidadministration till mor och partus, med avseende på andningsdepression hos barnet?

Ett barn hittades livlöst 1 timme efter partus. Modern hade fått ketobemidon 5,5 timmar före partus, och man fann ingen annan orsak till livlösheten. Barnet mår nu bra. Ett liknande fall är känt vid samma klinik. (Förr gavs petidin, nu ketobemidon, varför?)

Produktresuméer/Fass-texter för opioider inbegriper följande standardformulering: »Analgetika av morfintyp kan förorsaka neonatal andningsdepression. Under 2–3 timmar före väntad förlossning bör dessa preparat ges endast på strikt indikation och sedan moderns behov vägts mot riskerna för barnet« [1-5]. På förfrågan har Läkemedelsverket gått igenom underliggande dokumentation, som är av gammalt datum, och funnit att tidsintervallet 2–3 timmar baseras på indirekta farmakokinetiska överväganden och inte på empiriska data [Lennart Forslund, Läkemedelsverket, pers medd; 9 oktober 2009].
Vid sökning i PubMed påträffas ingen litteratur/inga data som definierar en säker tidsmarginal för någon opioid. Ingen studie med apné som effektvariabel påträffas; överväganden får därför göras utifrån tänkbara surrogatvariabler såsom serumkoncentration, Apgar-poäng och basöverskott (base excess, BE). Ketobemidon har liten användning i ett globalt perspektiv, och denna substans berörs mycket sparsamt i den vetenskapliga litteraturen. Ingen publicerad dokumentation hittas som ger någon fingervisning om lämplig tidsmarginal. Tillverkaren har heller inga sådana data [Lena Hasselberg, Pfizer AB, pers medd; 4 mars 2009].
För petidin återfinns data i litteraturen som indikerar att risk kvarstår även när tiden från läkemedelsadministration till partus (dose–delivery interval, DDI) är >5 timmar, förutsatt att det finns ett samband mellan opioidkoncentration hos barnet och neonatal andningsdepression, något som dock inte är empiriskt visat [6-8]. Således påvisade en studie maximal petidinkoncentration i kapillärplasma hos nyfödda när DDI låg i intervallet 2–5 timmar. Koncentrationen minskade sedan långsamt med ökande DDI i intervallet 5–20 timmar [8]. I en annan studie definierades två grupper med kort (1,1–5,3 timmar) respektive lång (8,1–9,9 timmar) DDI, och mediankoncentrationen av petidin i blandat navelsträngsblod var i dessa grupper 103 respektive 91 ng/ml [9]. En studie på fetalt skalpblod/navelsträngsartärblod visade på en koncentrationsplatå i intervallet 1–6 timmar efter pe­tidintillförsel [10].
Kvarstående signifikant effekt av petidin vid DDI >5 timmar finns visad även för andra parametrar än plasmakoncentration. Proportionen nyfödda med Apgar-poäng under 8 efter 1 minut var förhöjd även vid DDI >5 timmar (cirka 10 procent) jämfört med proportionen barn till obehandlade mödrar (cirka 4 procent) [11]. Sänkt neonatalt BE har observerats vid DDI i intervallet 1–6 timmar [12].
På teoretiska grunder kan man misstänka att likartade tidsförhållanden kan gälla för ketobemidon, eftersom ­ketobemidon och petidin har liknande maternella eliminationshastigheter (halveringstid hos vuxna 2,3 respektive 2–4 timmar) [1, 2]. I vilken grad metaboliter av dessa båda substanser kan komplicera bilden genom att bidra till andningsdepression förefaller dock inte vara känt. Petidin har en långlivad aktiv metabolit, norpetidin, som har viss analgetisk effekt men framför allt excitatoriska egenskaper [6, 13]. Den har dock rapporterats kunna förorsaka andningsdepression hos mus [14]. Ketobemidons metaboliter antas allmänt vara inaktiva, men detta är inte väl ­undersökt [15].

Fosters och nyföddas förmåga att eliminera opioider är begränsad, något som illustreras av att petidins halveringstid hos nyfödda är 16–23 timmar, jämfört med 2–4 timmar hos vuxna [2, 16]. Fostret får således huvudsakligen förlita sig på maternell elimination. Opioider är svaga baser, och vid fetal acidos hindras deras utträde från ­fostret genom att de joniseras och blir mind­re benägna att passera den lipofila placentabarriären (ion trapping), vilket leder till fetal anrikning [6, 7]. Vid fetal acidos kan därför längre DDI krävas för elimination av opioider från fostret, och det kan föreligga större risk för neonatal andningsdepression i relation till DDI, än annars. Bilden kompliceras av att opioider föreslagits kunna påverka fostrets syra–basstatus [6, 11, 12, 16]. Risken för anrikning ökar (ytterligare) vid multipla injektioner [6, 7]. I de refererade arbetena studerades förhållandena efter en injektion.

Farmakogenetiska faktorer såsom genetiska variationer hos metaboliserande enzymer och transportproteiner kan också påverka effekten av opioider. Väl beskrivna är de genetiska polymorfierna hos enzymet CYP2D6 respektive transportproteinet P-glykoprotein [17, 18], men inget av dessa proteiner har någon känd betydelse för ketobemidons farmakokinetik [13, 19, 20]. Tillverkaren har inte heller några data rörande genetisk polymorfi med påverkan på ketobemidon [Lena Hasselberg, Pfizer AB, pers medd; 4 mars 2009].
Polymorfi är också känd hos μ-opioid­receptorn, men denna förefaller inte påverka effekten av externt tillförda opioider [17]. Man får dock räkna med att okända genetiska faktorer kan påverka ketobemidons (och givetvis andra opioiders) effekt och försvåra tillämpningen av en säker tidsmarginal i det enskilda fallet.

Den minskade obstetriska användningen av petidin torde relatera till de långvariga effekter som tillskrivits metaboliten norpetidin [6, 16]. Denna har hos nyfödda en halveringstid på 60 timmar och misstänks ligga bakom den subtila neonatala depression som observerats under 3–5 dagar efter partus, även efter små petidindoser [16].
Vid upprepade petidindoser kan norpetidin ackumuleras och ge upphov till excitotoxiska effekter som irritabilitet, ångest, tremor och generaliserade kramper [6, 13]. Denna hyperexcitabilitet reverseras inte, utan kan tvärtom förvärras, av naloxon [6]. Som nämnts har norpetidin även rapporterats förorsaka andningsdepression hos mus [14]. Allt sammantaget kan det ändå vara svårt att rättvist jämföra risk–nyttabalansen hos petidin med den hos ketobemidon, eftersom den sistnämnda substansen är så sparsamt dokumenterad.

Sammanfattningsvis hittar vi i litteraturen inget underlag för att fastställa en säker tidsmarginal för någon opioid. Surrogatdata rörande petidin indikerar att 2–3 timmar som nämns i samtliga opioiders produktresuméer/Fass-texter kan vara inadekvat: hög koncentration av petidin kvarstår vid DDI ≥5 timmar liksom sämre Apgar-poäng och BE, och den långlivade metaboliten norpetidin kan vara andningsdeprimerande. Därtill kan i det enskilda fallet faktorer som fetal acidos och genetisk polymorfi göra att tiden från läkemedelsadministration till partus kan behöva ökas.