Svag evidens för digoxin vid förmaksflimmer

Refe­rensintervallet för S-digoxin har ändrats från 0,65–2,6 nmol/l till <1,4 nmol/l. Beslutet baserades främst på den randomiserade, dubbelblindade, placebokontrollerade DIG-studien ­(Digitalis Investigation Group) och sub­grupps­analyser utifrån denna. Studien omfattade 7 788 hjärtsviktspatienter [1]. Referensgränsen <1,4 nmol/l gäller alltså endast för hjärtsviktspatienter. Vid behandling av förmaksflimmer finns inga fastställda gränser, dosen justeras i stället efter farmakodynamisk effekt på frekvensreglering, förutsatt att serumkoncentrationen ligger under intoxikationsnivån [Krister Lindmark, Umeå, pers medd, 8 april]. Erfarenhetsmässigt krävs ofta S-digoxin >1,4 nmol/l för att uppnå tillräcklig frekvensreglerande effekt. Hos patienter med enbart förmaksflimmer föreslås att andra frekvensreglerande läkemedel (t ex betablockerare) används för att undvika risken för digoxinintoxikation [2].
I en prospektiv studie på 899 patienter som behandlades med digoxin för förmaksflimmer och/eller hjärtsvikt studerades incidensen av digoxinin­toxikation i relation till ålder [3]. Resultaten visade ingen toxicitet vid S-digoxin 0,6–1,8 nmol/l, medan alla patienter med S-digoxin >3,8 nmol/l upplevde intoxikationssymtom. Mellan 1,8 och 3,7 nmol/l sågs ett överlappande intervall där endast vissa patienter utvecklade intoxikation. Ju äldre patienter, desto bre­dare och längre var detta överlappande intervall; från 3–3,7 (51–60 år) till 1,8–3,3 (>81 år) nmol/l. Incidensen av digoxinintoxikation ökade också med åldern, från 4 (51–60 år) till 44 procent (>81 år) i överlappande intervall. Alla ­patienter >71 år hade bra njurfunktion, vilket pekar på att ålder – inte njurfunktion – är en riskfaktor för digoxinintoxikation.
Endast två ytterligare relevanta ­studier hittades angående förmaksflimmer och digoxin. En studie från 1970-talet på 135 förmaksflimmerpatienter där S-digoxin <2,6 nmol/l inte utgjorde ökad risk för intoxikation. Den andra var en fallserie från 1990-talet på 82 patienter med förmaksflimmer och/eller hjärtsvikt. En stor majoritet (72 procent) hade symtom på digitalisintoxikation vid normaldosering (≤2,6 nmol/l). Detta antogs bero på att äldre har färre bindningsställen och minskad distri­butionsvolym för digoxin samt att njurfunktion och ålder i sig kan påverka serumkoncentrationen av digoxin. Studierna visar att S-digoxin <2,6 nmol/l utgör liten risk för digitalisintoxikation vid förmaksflimmer. Från 1,8 nmol/l utvecklar vissa (särskilt äldre) patienter intoxikationssymtom, varför S-digoxin <1,8 nmol/l bör eftersträvas vid behandling av förmaksflimmer hos äldre. I praktiken ställs behandlingen in efter den enskilda patientens effekt- och toleransnivå för biverkningar.I en subgruppsanalys av DIG-studien studerades mortalitet och sjukhusinläggning hos äldre hjärtsviktspatienter med digoxin [4]. Resultaten visade bättre effekt på mortalitet och sjukhusinläggning hos äldre (≥65 år) vid lägre S-digoxin (0,6–1,2 nmol/L) än vid högre (≥1,3 nmol/l) eller vid placebo. Riskfaktorer för högt S-digoxin var ålder ≥65 år, nedsatt njurfunktion och lungödem. I en multicenterstudie undersöktes ålder som riskfaktor för digoxinbiverkningar [5]. Resultaten visade att ålder (≥80 år) ökade risken att drabbas av digoxinbiverkningar med 2,3 gånger. Högre ålder var även associerad med 4,5 gånger högre arytmirisk. Tre subgruppsanalyser av DIG-studien visar att digoxineffekten skiljer mellan könen [6-8]. Kvinnor med hjärtsvikt hade i den första studien ökad mortalitetsrisk, i den andra min­skad morbiditet och oförändrad morta­litet vid lågt S-digoxin (0,6–1,2 nmol/l). Digoxinbehandling av män med hjärtsvikt med S-digoxin 0,6–1,2 nmol/l var i samtliga tre studier förenad med lägre mortalitet, kardiovaskulär död och död i förvärrad hjärtsvikt än högre koncentrationer eller placebobehandling.Sammanfattningsvis är evidensen för digoxin vid behandling av förmaksflimmer svag. Vid förmaksflimmer bör ­andra frekvensreglerande läkemedel ­användas i första hand på grund av intoxikationsrisken. Äldre kvinnor med nedsatt njurfunktion är särskilt känsliga för intoxikation. S-digoxin bör därför hållas så lågt som möjligt och anpassas efter patientens kliniska symtom vad gäller frekvensreglerande effekt och biverkningar. Erfarenhetsmässigt krävs ofta S-digoxin >1,4 nmol/l för att uppnå tillräcklig frekvensreglerande effekt. Vid hjärtsviktsbehandling uppnås den neurohormonella effekten tillsammans med viss inotrop effekt redan vid S-digoxin <1,4 nmol/l, medan högre doser ökar risken för digitalisintoxikation och mortalitet.