Vaginalt östradiol och venös trombos

En kvinna i 80-årsåldern drabbades av portavenstrombos och vena mesenterica-trombos. Inga utlösande faktorer kunde påvisas, och såväl koagulations- som malignitets­utredning utföll negativt. På grund av torra slemhinnor och frekventa, recidiverande urinvägsinfektioner har patienten behandlats med vaginalt östradiol (Vagifem) i flera år. Frågan gällde om patienten ska fortsätta med detta, alternativt byta till vaginalt östriol (Ovesterin). Enligt frågeställaren är det praxis att låta patienter med vaginal östrogenbehandling fortsätta med detta trots tromboembolisk sjukdom.
Det är välkänt att östrogenhaltiga p-piller och oralt administrerad östrogenersättning kan medföra en ökad risk för venös tromboembolism. Riskökningen förefaller vara dosberoende [1]. Både vaginalt administrerat östradiol och östriol anges som kontraindicerade vid venös tromboembolism enligt tillverkarna, men för båda substanserna anges i produktresumén att man inte förväntas se någon ökad risk för venös tromboembolism vid lokalbehandling med låg dos [2, 3]. En sökning i PubMed kring intravaginal administrering av östradiol respektive östriol och deras relation till venös tromboembolism genererar inga träffar.
I en tidigare Drugline-utredning bedöms risken för systembiverkningar efter vaginal östrogenadministrering ­minimal eftersom serumkoncentrationerna av östradiol efter vaginal admin­istrering inte överstiger den för åldern (postmenopausalt) normala hormonhalten på upp till 30 pg/ml [4, 5]. Östradiol absorberas väl av slemhinnan i vagina [6]. Vid dosen 10 mikrogram östradiol per dag vaginalt uppmättes i en studie maximala serumkoncentrationer efter 12 veckors behandling kring 20 pg/ml och AUC (area under kurvan) kring 260 h×pg/ml [7].
I produktresumen för Vagifem anges att AUC efter 12 veckors behandling ligger kring 45–111 h×pg/ml [2]. Dessa siffror kan ställas i relation till oralt administrerad östrogenersättning, t ex Novofem (noretisteron och östradiol), där den maximala östradiolkoncentrationen ligger kring 30 pg/ml och AUC kring 360 h×pg/ml [8].
Inga cirkulationsbiverkningar av vaginalt administrerat östradiol eller östriol har rapporterats till Läkemedelsverkets biverkningsregister Swedis.

Resonemanget att olika administreringsvägar av östrogener skulle medföra olika stark risk att insjukna i venös tromboembolism återfinns i flera studier. I en kohortstudie bland 1 023 postmenopausala kvinnor som genomgått förstagångstrombos drabbades 77 av retrombos under de 6–9 år de följdes. Endast åtta av kvinnorna som drabbades av retrombos hade använt hormonell behandling.
Man beräknade multifaktoriella ­riskkvoter och fann att riskkvoten var ungefär sex gånger högre (95 procents konfidensintervall 1,5–27,3) bland de kvinnor som tog orala östrogener än bland de som använde transdermala östrogener. Dessa hade ingen högre riskkvot än de som inte använde östrogenpreparat [9]. En metaanalys beräknar den poolade oddskvoten till 2,5 (95 procents konfidensintervall 1,9–3,4) för orala östrogener och 1,2 (95 procents konfidensintervall 0,9–1,7) för transdermala östrogener [10].
I samma studie såg man också att ­risken för att insjukna i venös tromboembolism i samband med oral östrogenbehandling verkar sjunka med ­ökande längd på östrogenbehandlingen. Under det första året av östrogen­behandling var den poolade oddskvot­-en 4,0 (95 procents konfidensintervall 2,9–5,7) för att sedan sjunka till 2,1 (95 procents konfidensintervall 1,3–9,8) (p < 0,05) vid behandlingstider längre än ett år [10]. I det aktuella fallet, där inga andra orsaker till tromboserna hittats, rekommenderas en biverkningsrapport till Läkemedelsverket.Vi finner inget stöd för att lågdos va­ginal behandling med östradiol eller östriol skulle medföra en ökad risk för tromboemboliska händelser. Systemkoncentrationen av östradiol efter vaginal administrering förefaller också vara jämförbar med östrogennivåerna hos obehandlade kvinnor postmenopausalt. Den aktuella patienten har dock drabbats av allvarliga tromboser utan annan känd orsak. Man bör därför överväga andra behandlingsalternativ för hennes återkommande urinvägsinfektioner. Detta blir särskilt viktigt om man avser avsluta pågående antikoa­gulantiabehandling.