Atypiska antipsykotika kan ge högre trombosrisk

Vilket antipsykotiskt läkemedel medför lägst risk för trombos?

En patient som under lång tid behandlats med olika antipsykotiska läkemedel har drabbats av upprepade lungembolier där man inte hittat några andra riskfaktorer än antipsykotikabehandlingen. Hon har ordinerats livslång warfarinbehandling, men har nu avbrutit både antikoagulativ och antipsykotisk behandling och är åter psykotisk. Vid valet av nytt antipsykotikum vill man använda ett som ger så låg risk för trombos som möjligt.

Behandling med antipsykotika är en välkänd riskfaktor för venös trombo­embolism, men den bakomliggande mekanismen är till stora delar okänd. Det har föreslagits att riskökningen kan bero på minskad fysisk aktivitet och förhöjd risk för övervikt hos antipsykotikabehandlade, men också på läkemedelsinducerad ökning av antifosfolipid­antikroppar, homocystein och prolaktin. Det finns dessutom vissa hållpunkter för att psykossjukdomar i sig ökar risken för trombos, vilket skulle kunna ge upphov till ett skensamband mellan antipsykotika och trombos [1]. Flera studier indikerar dock att trombosrisken ökar med stigande antipsykotikadoser, vilket stärker teorin om ett orsakssamband [1-3].

De första rapporterna om att antipsykotiska läkemedel skulle kunna öka risken för trombos beskrev enstaka patientfall eller mindre fallserier, men under senare år har flera större studier tillkommit. I en översiktsartikel från 2012 identifierades exempelvis tolv stycken relativt stora (upp till 76 814 fall per studie) observationsstudier, alla publicerade efter år 2000. Även om nio av dessa studier rapporterade ett signifikant samband mellan antipsykotisk behandling och trombos varierade riskökningens storlek kraftigt. Den rapporterade relativa risken för trombos hos antipsykotikabehandlade jämfört med obehandlade sträckte sig i dessa studier från 1,2 ända upp till 10,5 [1]. Den minsta riskökningen (oddskvot 1,2) sågs i en stor studie (76 814 fall) där man statistiskt justerat för en rad tänkbara störfaktorer, inklusive diabetes, fetma och själva psykossjukdomen. Man bör notera att justeringen för diabetes och fetma innebär att man vid riskskattningen kan ha räknat bort många tromboser som orsakas av antipsykotikainducerade metabola rubbningar [2]. 

I en metaanalys av sju fall–kontrollstudier med totalt fler än 31 000 fall och 140 000 kontroller fann man att antipsykotika ökade risken för trombos signifikant, med en oddskvot på 2,4. I metaanalysen noterades dock tydliga tecken på publikationsbias, med selektiv publicering av studier som visat signifikant riskökning. Det är därför möjligt att det aggregerade resultatet i metaanalysen ger en överskattning av den verkliga trombosrisken hos antipsykotikabehandlade [4].

Studier där man jämfört olika antipsykotiska läkemedel med avseende på trombosrisk har vanligen indikerat en högre risk för atypiska, andra generationens antipsykotika än för klassiska, första generationens. Inom gruppen klassiska antipsykotika har flera studier påvisat en högre risk för hög­dosneuroleptika (klorpromazin, levo­mepromazin, tioridazin med flera) än för lågdosneuroleptika (flupentixol, haloperidol, zuklopentixol med flera) [1]. Dock visade en nyligen publicerad taiwanesisk studie baserad på data från 2 162 fall och 12 966 kontroller det motsatta förhållandet, med högre trombosrisk under första månaden på lågdosneuroleptika (oddskvot 2,9) jämfört med högdospreparat (oddskvot 3,4). Vid långtidsbehandling ökade varken hög- eller lågdospreparaten risken för trombos, medan atypiska antipsykotika gav en riskökning både på kort (oddskvot 4,0) och lång (oddskvot 1,5) sikt. I studien kontrollerades för en rad potentiella störfaktorer, men inte för sådana metabola rubbningar som kan ses vid behandling med antipsykotiska läkemedel [3].

Trombosrisken för enskilda antipsykotika är ännu relativt okänd, men flera studier indikerar att risken är särskilt hög för klozapin och att detta läkemedel ensamt kan förklara en betydande del av den riskskillnad man sett mellan förs­ta och andra generationens anti­psykotika [1, Drug­line;nr 22407;2005]. And­ra antipsykotiska läkemedel som enskilt associerats med ökad trombosrisk är klorpromazin, haloperidol, olanzapin, quetipain, risperidon, sertindol och ziprasidon, men det finns inte tillräckligt underlag för att rangordna dessa substanser [1, 2]. Även om andra gene­rationens antipsykotiska medel som grupp associerats med en extra hög risk för tromboemboliska biverkningar, anses det atypiska läkemedlet aripiprazol medföra en låg risk [Drugline;nr 22397;2005] och i en stor fall–kontrollstudie sågs ingen riskökning hos aripiprazol­användare (oddskvot 0,98) [2].

Sammanfattningsvis indikerar ett antal observationella studier att anti­psykotika ökar risken för tromboser. Mekanismen är oklar, men de metabola rubbningar som är en välkänd biverkan av många antipsykotika kan vara bidragande. Även ökning av antifosfolipid­antikroppar och homocystein har redovisats. Samtidigt finns tecken på att pub­likationsbias och olika typer av störfaktorer kan ha resulterat i en viss överskattning av trombosrisken. Jämfört med klassiska antipsykotika verkar de atypiska och i synnerhet klozapin ge en förhöjd trombosrisk. Risken anses dock vara låg vid användning av det atypiska medlet aripiprazol.