Valproat under graviditet ska undvikas

Finns en »säker« plasmakoncentration av valproat i samband med graviditet?

En psykiatrisk mottagning, som bland annat handlägger patienter med bipolär sjukdom, uppdaterar sina rekommendationer för handläggning av fall där man tycker att det är svårt att undvika valproatbehandling under graviditet. Frågeställaren undrar därför om det finns ett känt dos-/plasmakoncentrationsberoende avseende missbildningsrisken, det vill säga om det finns en »säker« plasmakoncentration. Vidare undrar man vad som finns dokumenterat om hur snabbt efter utsättning av valproat en patient kan bli gravid utan risk för valproat­associerad fosterskada?

Valproinsyra är en karboxylsyra, och salter av valproinsyra kallas valproater. Valproinsyra och dess natriumsalt, natriumvalproat, är verksam substans i läkemedlen Absenor, Ergenyl och Orfiril, vilka används för behandling av epilepsi eller bipolär sjukdom [1-3]. Det är sedan tidigare väl dokumenterat att behandling med valproat i monoterapi under graviditet är förenad med kraftigt ökad risk för missbildningar och påtagligt högre missbildningsrisk i jämförelse med andra antiepileptika i monoterapi [4]. Data visar att barn som exponerats för valproat i livmodern löper en risk på ca 11 procent att födas med missbildningar, i jämförelse med en risk på 2 till 3 procent för barn i den allmänna befolkningen [5]. Man har sett en ökad frekvens missbildningar inkluderande neuralrörsdefekter, kraniofaciala missbildningar, missbildningar av extremiteter, hjärt–kärlmissbildningar, hypospadi samt multipla missbildningar omfattande flera organ hos barn där modern behandlats med valproat. Vidare tyder vissa data på ett samband mellan exponering för valproat intrauterint och risken för försenad utveckling samt rapportering av autism­spektrumtillstånd [6]. Levertoxicitet är en ovanlig men potentiellt fatal biverkning av valproat där risken är större för små barn, framför allt under 2 år [7, 8]. Det finns även enstaka rapporter om negativ spermiepåverkan av valproat [9].

Mot bakgrund av den klart förhöjda risken för fosterskador ska valproat undvikas som behandling vid bipolär sjukdom vad gäller kvinnor i fertil ålder och framför allt bland kvinnor som planerar en graviditet (1-3, 5, 6). På Läkemedelsverkets hemsida finns riktlinjer vad gäller optimerad behandling av epilepsi vid graviditet. Där rekommenderas att valproat om möjligt bör undvikas, särskilt i doser över 800 mg/dygn, om andra effektiva alternativ finns. Om medicinering inte kan utsättas före graviditet bör lägsta möjliga dosering som ger krampkontroll eftersträvas, och om möjligt ska monoterapi väljas [10].

Man har i några studier sett ett dos–responssamband mellan valproatbehandling och fosterskador vid graviditet. Kvinnor som erhållit valproatdoser om 1 000 mg/dygn eller mer, alternativt har en plasmakoncentration över 70 µg/ml (motsvarande ca 480 µmol/l), har en signifikant ökad risk att få barn med missbildning [4]. En prospektiv observationell studie från Storbritannien, med data från 1 109 graviditeter, antydde att behandling med valproat i doser 1 000 mg/dygn eller mer är associerad med en nästan dubbelt så stor risk för missbildningar som behandling där doserna understiger 1 000 mg/dygn (8,86 procent mot 4,88 procent; relativ risk 1,7; 95 procents konfidensintervall [KI] 1,1–2,9) [11].

I en retrospektiv registerstudie från Australien, som omfattade totalt 502 utfall efter graviditet och behandling med antiepileptika, sågs ett samband mellan dos valproat och missbildningsfrekvens. Missbildningsfrekvensen var 5,5 procent i gruppen med lägre exponering för valproat, doser under 1 400 mg/dygn, och 34,5 procent vid doser överstigande 1 400 mg/dygn (oddskvot 0,11; 95 procents KI 0,041–0,30) [12]. I en omfattande observationell kohortstudie från EURAP (European and International Registry of Antiepileptic Drugs in Pregnancy), inkluderande data från 4 540 graviditeter med exponering för olika typer av antiepileptika, såg man en signifikant ökad risk för missbildningar för alla undersökta doser av valproat (mindre än 700 mg/dygn, 700 mg–1 500 mg/dygn respektive över 1500 mg/dygn) i jämförelse med lamotrigin (under 300 mg/dygn), som var associerat med den lägsta frekvensen av missbildningar bland de undersökta antiepileptika [13].

Man har vid genomgång av data på gruppnivå sett att det föreligger en låg korrelation mellan given dos valproat och uppnådd plasmakoncentration [7]. Dos–koncentrationsförhållandet kan även komma att ändras under graviditetens gång på grund av ändrad metabolism [14].

Halveringstiden för valproat är hos de flesta patienter 8–20 timmar, men kan i enstaka fall vara betydligt längre. Förlängd halveringstid ses vid nedsatt njurfunktion. Hos barn under två månader kan halveringstiden vara förlängd ända upp till 60 timmar. Även om man räknar med den längsta halveringstiden på 60 timmar, så borde valproatkoncentrationen vara försumbar efter två veckor (5,5 halveringstider) [1]. Vid extra försiktighet kan man vänta med graviditet ytterligare två veckor, då det har gått 10 halveringstider beräknat på den längsta halveringstiden (32 halveringstider för den övre delen av normalvariationen hos vuxna) [7]. Ett observandum är att det vid behandling med valproat är vanligt med störningar vad gäller menstruation och hormonbalans, som polycystiskt ovariesyndrom och hyperandrogenism. Dessa tillstånd kan leda till minskad fertilitet [14].

Sammanfattningsvis är valproat under graviditet, oavsett dos, förenat med ökad risk för missbildningar och ska undvikas. Ingen bevisad säker dos eller plasmakoncentration finns, även om risken förefaller vara dosrelaterad. Efter utsättning bör patienten vänta med graviditet minst två veckor (fyra veckor vid ytterligare försiktighet).