Gentamicin kan vara ototoxiskt även inom rekommenderade serumhalter

Kan gentamicin utlösa ototoxiska biverkningar trots rekommenderade serumkoncentrationer?

Frågan gäller en man i 60-årsåldern med myelodysplastiskt syndrom. Han har genomgått stamcellstransplantation och behandlas med ciklosporin. På grund av misstänkt endokardit behandlas patienten med ampicillin och gentamicin i tre veckor. Uppmätta serumkoncentrationer av gentamicin inför ny dos har legat på rekommenderad nivå vid samtliga fyra mättillfällen under behandlingstiden (0,4 µg/ml, 0,4 µg/ml, 1,0 µg/ml, 1,4  µg/ml). Patienten uppger nytillkomna besvär med yrsel och efter avslutad behandling med gentamicin bedöms patienten av öron-, näs- och halsspecialist, som inte finner några tecken på vestibularispåverkan. Vid ett återbesök på hörselmottagningen sex månader senare bedöms patienten ha en bilateral vestibulär funktionsnedsättning.

Ototoxicitet som vestibularispåverkan med illamående, yrsel och balansrubbning samt hörselnedsättning är en känd risk vid behandling med aminoglykosider som gentamicin. Biverkningsrisken ökar med höga koncentrationer av gentamicin i serum och vävnader [1]. Vestibularispåverkan har framför allt observerats hos patienter med njursvikt samt då gentamicin ges i höga doser, med täta doseringsintervall och under långa behandlingstider [1]. Påverkan på vestibularis och hörsel anges som vanlig biverkan (frekvens 1/10–1/100) av tillverkaren [1].

Gentamicinorsakade symtom från vestibularis kan inträffa med eller utan nedsatt hörsel [2]. Hörselnedsättningen brukar vara bilateral och symmetrisk och anses irreversibel hos ungefär hälften av de patienter som drabbas [2].

Aminoglykosider kan förstöra de sen­soriska hårcellerna i innerörat, och ototoxiciteten beror sannolikt på att eliminationen av läkemedlet är långsam från dessa inre områden [3, 4]. Detta gör att ototoxiciteten kan uppträda dagar till veckor efter att läkemedlet har satts ut [4]. Serumkoncentrationen av gentamicin mäts ibland som toppvärde efter ny dos för att säkerställa att baktericida nivåer uppnås, medan registrering av dalvärden syftar till att minska risken för biverkningar. I princip bör nästan hela föregående dos elimineras innan ny dos ges. En stor kumulativ dos, till exempel genom lång behandlingsduration, medför ökad risk för ototoxicitet och vestibulär skada även om dalvärdena hålls låga. Sambandet mellan aminoglykosidnivå och ototoxicitet förefaller inte vara lika välbeskrivet som för nefrotoxicitet, och dessutom indikerar biverkningsrapporter att ototoxicitet kan utlösas av enstaka doser [5-7].

I en fallrapport beskrivs 33 patienter med permanent vestibularisskada orsakad av gentamicin [5]. Ingen korrelation mellan gentamicinkoncentrationer (dalvärden och toppvärden) och utvecklandet eller graden av ototoxicitet fanns [5]. I en retrospektiv studie av 103 patienter med gentamicinorsakad vestibularisdysfunktion låg serumkoncentrationerna av gentamicin på rekommenderade nivåer hos 59 av de 82 patienter där man kunde återfinna mätvärden [8]. Samtliga patienter hade känt yrsel antingen under vårdtiden eller direkt efter utskrivningen från sjukhuset. Författarna menade att diagnosen ofta sätts för sent, bland annat för att sängliggande patienter inte känner av om de har yrsel [8].

Riskfaktorer för ototoxicitet/vestibulär skada är hög ålder, nedsatt njurfunktion, känd hörselnedsättning, hypertermi, dehydrering och samtidig behandling med andra ototoxiska läkemedel [2, 3, 9]. Hos patienter med instabil hemodynamik och njurfunktion, som framför allt vid svår sepsis, bör koncentrationen följas mer frekvent än hos en stabil patient [6]. Genetiska faktorer kan också predisponera för gentamicinorsakad vestibularispåverkan [6]. Man har funnit att en särskild mutation i det mitokondriella genomet gör att vulnerabiliteten för ototoxisk påverkan av gentamicin ökar [9]. Huruvida denna mutation bör analyseras inför långtidsbehandling, till exempel vid endokardit eller tuberkulos, är ännu oklart.

Samtidig behandling med ett annat ototoxiskt läkemedel förefaller kunna öka risken för gentamicinutlöst ototoxicitet. Ciklosporin, som patienten i detta fall står på, är ett sådant exempel [2]. And­ra läkemedel som troligen kan potentiera gentamicinets ototoxiska effekter är furosemid, cisplatin, vankomycin, amfotericin B, salicylika, erytromycin och NSAID [2, 10, 11].

I litteraturen rekommenderas tidig diagnostik av ototoxicitet med veckovis screening av symtom och omedelbar undersökning av öron-, näs- och halsspecia­list vid eventuella symtom [5, 7, 11]. Om möjligt bör test av hörsel och vestibularis ske redan före behandlingsstart [11].

Sammanfattningsvis kan gentamicinorsakad ototoxicitet uppträda trots att serumkoncentrationer inte avvikit från rekommenderade målområden. Övervakning med koncentrationsmätningar syftar framför allt till att utesluta ackumulering. Patientspecifika riskfaktorer för ototoxicitet vid gentamicinbehandling är bland annat nedsatt njurfunktion, hypertermi, dehydrering och samtidig behandling med andra ototoxiska läkemedel.