Oklar effekt av uppehåll mellan bolus och infusion av alteplas

Vid trombolys av ischemisk stroke ger man en tiondel av alteplasdosen som en snabb bolusdos, följt av resterande dos som en infusion under 1 timme. Kan man göra ett uppehåll mellan bolusdos och infusion, eller kan detta påverka effekten?

Alteplas eller rekombinant vävnadsplasminogenaktivator (rt-PA, recombinant tissue plasminogen activator) är ett serinproteas som klyver plasminogen, som då omvandlas till plasmin. Plasmin i sin tur bryter ned tromber till fibrinnedbrytningsprodukter och kan på så sätt lösa upp tromber. Alteplas har särskilt hög affinitet för fibrinbundet plasminogen, vilket gör att det är främst där, i tromber, som plasminogenomvandling sker [1]. Alteplas var den första rt-PA som registrerades för trombolytisk behandling: 1987 för akut hjärtinfarkt, 1990 för massiv lungemboli och 1996 för ischemisk stroke [1]. Alteplas elimineras i två faser, en initial snabb och en långsammare sen fas. Metabolism av alteplas sker till största delen i levern. Metabolismen initieras via interaktion mellan hepatiska glykoproteinreceptorer och kol- och polypeptiddomäner i alteplas som leder till receptormedierad endocytos [1]. Lysosomal nedbrytning av det endocyterade alteplaset sker i leverparenkym-, endotel- och Kupffer-celler och resulterar i vattenlösliga lågmolekylära fraktioner som elimineras via urinen [1]. Halveringstiderna för båda faserna är korta: den initiala halveringstiden hos friska personer är 3,3–6 minuter och den fördröjda halveringstiden uppskattas till 26–40 minuter [1]. Hos människa utsöndras alteplas linjärt (första ordningens kinetik) i de doser som används i klinisk praxis [1]. Farmakokinetiska data kommer framför allt från studier av hjärtinfarktpatienter, som kan antas ha lägre hjärtminutvolym och därmed lägre leverblodflöde än strokepatienter, medan strokepatienter å andra sidan är äldre, vilket i sig kan påverka elimineringen av substansen [1].

Vid akut ischemisk stroke är trombolysbehandling med alteplas (Actilyse) i dosen 0,9 mg/kg (med maxdos 90 mg) rekommenderad till patienter över 18 år, förutsatt att behandlingen kan startas inom 4,5 h från symtomdebut och att inga kontraindikationer föreligger [2-6]. 

Trombolysbehandling vid stroke är effektivare ju tidigare efter symtomdebut den startas, och NNT (number needed to treat) ökar påtagligt med tid mellan behandling och strokedebut, från 3–4 om behandling kan startas inom 90 minuter från symtomdebut till 14 om behandlingen startas 4,5 h efter symtomdebut [5-7]. »Dörr-till-nåltid« är ett begrepp som används inom akut strokevård och avser tid mellan ankomst till sjukhus och start av trombolys. Detta är ett kvalitetsmått som rapporteras i »Vården i siffror« och kvalitetsregistret Riksstroke, och målnivå är i nuläget satt till 30 minuter av Riksstroke och Socialstyrelsen [8-9].

En orsak till fördröjning mellan bolusdos och infusion vid trombolys av stroke är att man önskar ge bolusdosen så snart som möjligt och sedan göra klart infusionsdosen (lösning av substansen som är i pulverform och spädning) eller göra en DT-angiografi mellan bolus och start av infusion. Det har avråtts från detta förfarande eftersom oklarheter råder om vilken effekt behandlingen då får, både med tanke på tidsfördröjningen och avseende oklarhet om interaktion mellan alteplas och kontrastmedel [10-11]. Vid bolus uppnås effektiv koncentration för alteplas påtagligt snabbare, efter 4 minuter, jämfört med 20 minuter vid infusion [12]. Simulering av hur fördröjning mellan bolus och infusion påverkar koncentrationen har indikerat att tiden med maxkoncentration blir påtagligt kortare [10, 13]. Hur stor påverkan detta har på effekten är dock inte visat. Det finns en mindre retrospektiv studie där 229 patienter (120 män och 109 kvinnor, medelålder 73 år) med fördröjning på 0–8 eller över 8 minuter ingick i analysen. Resultaten är något svårbedömda eftersom grupperna skiljde sig åt avseende strokesvårighetsskalan NIHSS [14] vid ankomst. De med fördröjning hade medianvärdet 14,5 på NIHSS och de med kortare fördröjning mellan bolus och infusion hade 10, det vill säga mindre omfattande strokesymtom [12]. Man kunde dock inte påvisa ökad risk för död eller kvarvarande symtom i gruppen med fördröjning. Däremot var chansen att bli funktionellt oberoende lägre i gruppen med längre fördröjning. Patienter med höga NIHSS-värden har ofta en ischemisk stroke orsakad av ocklusion av hjärnans större artärer och stora tromber, och trombolysbehandling är då sällan tillräcklig [15].  

Det är oklart vilken påverkan tiden på maxkoncentration har för effekten. Dosen vid stroketrombolys bygger på ganska små doseringsstudier [3-4]. Dessa visade bättre neurologisk effekt med högre doser, upp till 0,85 mg/kg [1, 3-4]. Vid doser över 0,95 mg/kg såg man dock påtagligt högre risk för hjärnblödning [4]. I många asiatiska länder används en lägre trombolysdos än i Europa och USA [16]. I Japan är dosen 0,6 mg/kg registrerad, baserad på en japansk randomiserad klinisk studie [17]. Kliniska studier från Taiwan och Sydkorea har visat resultat som stärker valet av en lägre dos [18-19]. År 2016 publicerades resultaten från den globala, randomiserade ENCHANTED-studien, där låg dos (0,6 mg/kg, 15 procent givet som bolus) och vanlig dos alteplas (0,9 mg/kg, 10 procent givet som bolus) jämfördes i en population med en stor andel asiatiska patienter [16]. Studien visade inte på så kallad non-inferiority mellan doserna. Dock var andelen symtomgivande hjärnblödningar och död inom 7 dagar högre i gruppen med vanlig dos, och ordinal analys av funktionsgrad enligt den modifierade Rankinskalan visade non-inferiority [20].

Sammanfattningsvis kan konstateras att det är oklart hur stor effekt fördröjning mellan bolus och infusion har på effekten av alteplas. Vid fördröjning mellan bolus och infusion exponeras patienten för maxkoncentrationen under kortare tid, och det finns risk för att tiden av effektiv trombolys därmed blir kortare. Hur mycket detta påverkar förmågan att lösa upp tromber är inte klarlagt, och inte heller hur det skiljer mellan tromber av olika storlek. I nuläget är kunskapsunderlaget inte tillräckligt för att kunna bedöma om, och i så fall hur mycket, effekten påverkas av fördröjning mellan bolus och infusion av alteplas vid ischemisk stroke. Däremot finns ett mycket gott underlag för att behandling, administrerad som i studierna, haft gott resultat förutsatt att den givits snart efter insjuknande i ischemisk stroke, vilket är det tillvägagångssätt som rekommenderas. Fördröjning mellan bolus och infusion av alteplas bör således minimeras, liksom fördröjning mellan strokedebut och behandling.