Höjda transaminaser beskrivna för alla orala antikoagulantia

Bör byte ske till warfarin eller annat NOAK vid förhöjda transaminaser under en pågående behandling med apixaban (Eliquis)?

Frågan gäller en äldre man behandlad med apixaban 5 mg 1 × 2, där ASAT och ALAT stigit påtagligt två månader efter insättning.

Sedan NOAK (direktverkande orala antikoagulantia) introducerats på marknaden har biverknings- och fallrapporter inkommit beträffande leverpåverkan, från asymtomatisk transaminasstegring till fulminant sjukhuskrävande leverskada. Apixaban (Eliquis) har i låg utsträckning (1–2 procent) associerats med transaminasstegring > 3 gånger övre normalgränsen, och endast ett fåtal fall av fulminant leverskada har rapporterats [1]. Allvarlighetsgraden i de leverskador som har associerats med apixaban sträcker sig från lindrig, asymtomatisk och självbegränsad transaminasstegring till hepatit med lindrig gulsot. Det typiska mönstret vid enzymstegring har varit hepatocellulärt [1]. Transaminasstegring, med eller utan leverpåverkan, tycks manifesteras inom några dygn efter insättning och snabbt gå i regress efter seponering [1–4]. Mekanismen för hur ett specifikt NOAK kan inducera leverpåverkan är fortfarande okänd [5].

I de pivotala studierna för apixaban, edoxaban (Lixiana) och dabigatran (Pradaxa) exkluderades patienter med ASAT/ALAT (ALT) > 2 gånger övre normalgränsen [6, 7, 9] och för rivaroxaban (Xarelto) exkluderades patienter med ALT > 3 gånger övre normalgränsen [8]. I studieprotokoll för samtliga NOAK framgår att patienter med ALT < 3 gånger övre normalgränsen och totalt bilirubin < 2 gånger övre normalgränsen fick fortsätta ingå i studien under monitorering av levervärdena. Om ALT var > 3 gånger övre normalgränsen och totalt bilirubin > 2 gånger övre normalgränsen eller ALT > 5 gånger övre normalgränsen vid två efterföljande provtagningar, fick patienten avbryta studien så länge ingen annan förklaring till transaminasstegringen kunde identifieras [6-9]. 

I den pivotala studien för apixaban framgår att 1,1 procent av patientgruppen som erhöll apixaban uppvisade isolerade transaminasvärden för ALT > 3 gånger övre normalgränsen, jämfört med 1,0 procent i patientgruppen som erhöll warfarin [6]. Det framgår inte av studien när i tiden transaminaserna stegrades eller om, och i så fall efter hur lång tid, värdena normaliserades efter utsättning eller om normalisering skedde trots fortsatt administrering. Det framgår inte heller hur många av de deltagande patienterna som hade ALT < 3 gånger övre normalgränsen eller om det var kliniskt påvisbart [6].

För samtliga NOAK, exklusive rivaroxaban, anges i respektive produktresumé transaminasstegring som mindre vanlig (≥ 1/1 000 till < 1/100) biverkan [10–12]. För warfarin listas denna biverkan som sällsynt (≥ 1/10 000 till <1/1 000) [13], och för rivaroxaban är nedsatt leverfunktion listad som mindre vanlig biverkan [14]. 

En systematisk översiktsartikel om risken att utveckla läkemedelsinducerad leversjukdom (DILI) av antikoagulantia, omfattande 29 kontrollerade studier, fann ingen ökad risk för ALT > 3 gånger övre normalgränsen (1 procent) eller ALT > 2 gånger övre normalgränsen och bilirubin > 2 gånger övre normalgränsen (0,2 procent) jämfört med kontrollgruppen med warfarin (1,2 respektive 0,2 procent) [15]. Sju av de ingående studierna (23 000 patienter) inkluderade apixaban. 

I en databasanalys av mer än 1 miljon patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer behandlade med orala antikoagulantia identifierades 960 sjukhuskrävande fall med leverskada. Högst andel sågs för warfarin, och inom NOAK-gruppen visades högst risk med rivaroxaban. Jämfört med warfarin var hazardkvoten 0,57 (95 procents konfidensintervall [95KI] 0,46–0,71) för dabigatran, 0,88 (95KI 0,75–1,03) för rivaroxaban och 0,7 (95KI 0,5–0,97) för apixaban). Lägst risk efter multivariatanalys associerades således med dabigatran, vilket kan vara av vikt för kliniker vid val av antikoagulantia, speciellt till patienter med en redan befintlig ökad risk för leverskada [5]. 

Det finns två fallrapporter i litteraturen som berör levertransaminasstegring vid behandling med apixaban. Det ena fallet rör en 72-årig kvinna med asymtomatisk ALT > 3 gånger övre normalgränsen fyra dygn efter insättning, där ALT normaliserades två veckor efter seponering [3]. Det andra fallet rör en 81-årig kvinna som utvecklade ALT > 3 gånger övre normalgränsen och bilirubin > 2,5 gånger övre normalgränsen tre dygn efter insättning, där ALT och bilirubin normaliserades en vecka efter seponering [4]. I båda fallen exkluderades immunologiska och autoimmuna orsaker. 

Till svenska myndigheter har åtta fallrapporter inkommit beträffande transaminasstegring vid behandling med apixaban. En fallrapport rör en kvinna som efter en månad hade ALT > 2 gånger övre normalgränsen, vilket gick i full regress två månader efter seponering. I ett annat fall, som också rörde en kvinna, noterades ALT > 5 gånger övre normalgränsen två dygn efter insättning; patientens värden normaliserades efter seponering. I ett tredje fall noterades ALT > 3 gånger övre normalgränsen hos en man tre månader efter insättning; apixaban byttes ut mot warfarin och värdena normaliserades inom en månad [2]. 

Vidare har vi funnit en fallrapport som beskriver reverserad transaminasstegring vid byte från rivaroxaban till apixaban [16]; i ett fall skedde också reversering vid byte från dabigatran till rivaroxaban, i ett vid byte från rivaroxaban till dabigatran samt i ett vid byte från dabigatran till warfarin [2]. 

Sammanfattningsvis finns transaminasstegring beskriven i litteraturen för alla tillgängliga orala antikoagulantia. Bland NOAK har rivaroxaban associerats med högre risk för leverskada medan dabigatran tycks ha lägre risk. Då samtliga NOAK är ofullständigt studerade hos patienter med ALT-stegring finns det sparsamt med underlag för riktlinjer för denna patientgrupp. 

Beträffande apixaban tycks transaminasstegring ske inom något dygn till månad(er) efter insättning och snabbt gå i regress efter seponering. Utifrån fallrapporter, där byte mellan NOAK har gjorts vid transaminasstegring, tycks det inte föreligga någon korsreaktivitet mellan olika NOAK. Detta är dock inte fullständigt studerat. 

Således är det inte uteslutet att seponering av apixaban, med samtidigt byte till annan NOAK eller warfarin, kan leda till en normalisering av transaminaserna. Dabigatran tycks ha den lägsta risken och kan vara att föredra om patientens njurfunktion så tillåter. Oavsett val av antikoagulantium bör tät monitorering av levervärden utföras.