Leverskada av flukloxacillin – ökad risk hos kvinnor och äldre

Hur vanlig är leverpåverkan på grund av flukloxacillin? Vilka riskfaktorer finns?

Sammanfattning. Leverpåverkan till följd av flukloxacillin är välkänd. Förekomsten uppskattas till 1 på 10 000–30 000 förskrivningar. Kända riskfaktorer är hög ålder (> 70 år), kvinnligt kön och multipla förskrivningar av flukloxacillin. 

Enligt tillverkaren föreligger risk för leverskada vid användning av flukloxacillin (Heracillin). Biverkningar rörande lever- och gallvägar listas som sällsynta (> 1/10 000, < 1/1 000). Risken ökar sannolikt vid högre ålder och vid längre tids behandling [1].

Flukloxacillin anses vara en ledande orsak till antibiotikaorsakad leverskada i flera länder [2]. Förekomst av läkemedelsinducerad leverskada (drug-induced liver injury, DILI) till följd av flukloxacillin har uppskattats i några länder, Sverige inkluderat, till ett fall på 10 000–30 000 förskrivningar [2]. I en kohortstudie från Storbritannien, publicerad 2017, uppskattas frekvensen till ca 8 per 100 000 förskrivningar av flukloxacillin [3]. 

I WHO:s internationella biverkningsdatabas, Vigibase, finns totalt nästan 9 000 rapporter om flukloxacillin. Av dessa rör 1 300 (ca 14 procent) kolestas och ikterus. Av dessa 1 300 rapporter är 217 rapporter från Sverige [4]. Biverkningsrapporteringen ser dock olika ut i olika länder, och för ovan nämnda databas är ett kausalsamband mellan läkemedel och rapporterad biverkan inte alltid utvärderat, varför dessa rapporter ska tolkas med försiktighet.

Hög ålder (> 70 år), kvinnligt kön och multipla förskrivningar ökar risken påtagligt [3]. I en svensk registerstudie av 50 flukloxacillinbehandlade patienter med DILI och 2 330 matchade kontroller har man även föreslagit tidigare njurstenssjukdom som en potentiell riskfaktor [5]. Det finns inga tydliga uppgifter i publicerade studier som skulle tyda på ett samband mellan dos och förekomsten av biverkan.

Flukloxacillin tycks oftast orsaka en övergående, idiosynkratisk hepatotoxisk reaktion med debut vanligen inom 45 dagar efter behandlingsstart och normalisering inom veckor–månader efter utsättning. Leverpåverkan av flukloxacillin är vanligtvis av kolestatisk typ, och flertalet patienter har ikterus. I sällsynta fall har man sett skleros av gallgångarna (vanishing bile duct syndrome) och fall av akut transplantationskrävande leversvikt. Även leversvikt med dödlig utgång finns beskriven [2, 6, 7].  

Fall av mycket långdragen leverpåverkan finns beskrivna. En fallbeskrivning från 1992 handlar om en 54-årig kvinna som efter behandling med flukloxacillin utvecklade kolestas och misstänkt skleros av gallvägarna, vilket ledde till levercirros och levertransplantation sju år senare [8]. 

Mekanismen för kolestatisk hepatit tycks vara en överkänslighetsreaktion. Den typen av reaktion är troligen en klasseffekt av penicillinasresistenta penicilliner, där följande preparat ingår: flukloxacillin, kloxacillin, dikloxacillin, meticillin, oxacillin och nafcillin. (Av dessa är de fyra sistnämnda avregistrerade/inte marknadsförda i Sverige.) Biverkningen inträffar oftast vid behandling med flukloxacillin [2, 6]. Man har föreslagit att patienter som drabbats av en idiosynkratisk leverskada på grund av något av de penicillinasresistenta penicillinerna inte bör behandlas med antibiotika från samma grupp i framtiden [6]. 

Immunologiska mekanismers roll i flukloxacillinorsakad leverskada har demonstrerats, och det finns bevis för att risken för flukloxacillininducerad leverskada ökar hos personer som bär på allelen HLA-B*5701. Trots denna starka association kommer endast 1 av 500–1 000 HLA-B*5701-bärare att utveckla leverskada vid behandling med flukloxacillin [9], vilket betyder att det positiva prediktiva värdet av att testa för allelen HLA-B*5701 med avseende på leverskada är mycket lågt (0,12 procent) [1, 6]. Däremot har man vid genotypning påvisat HLA-B*5701-bärarskap hos 63 av 74 patienter (85 procent) som har fått behandling med flukloxacillin och utvecklat DILI [9]. Detta indikerar att HLA-genotypning kan vara av differentialdiagnostiskt värde hos patienter med misstänkt flukloxacillinorsakad DILI.