Förlängt intervall kan leda till subterapeutisk kloxacillindos

Kan man ändra doseringsintervallet av kloxacillin intravenöst från var 6:e timme till var 8:e timme?

Frågan gäller en patient med endokardit som behandlas med kloxacillin intravenöst 3 g × 4. Av logistiska skäl vore det fördelaktigt att ändra dosregim till tre gånger dagligen.

Sammanfattning. Vi avråder från att förlänga doseringsintervallet från var 6:e timme till var 8:e timme då patienten riskerar att få subterapeutisk effekt. Orsaken till detta är kloxacillins korta halveringstid, och vikten av att koncentrationen ligger över MIC (minsta hämmande koncentration) så lång tid som möjligt.

Kloxacillin är en betalaktam och har en halveringstid på ca 30 minuter. Toxiska symtom som njurinsufficiens, acidos, koma, myoklonier och kramper vid parenteral administration har rapporterats. Enligt produktresumén rekommenderas vid endokarditbehandling doseringen 1 g sex gånger dagligen eller 2 g fyra gånger dagligen. Vid svåra fall kan dosen ökas till 12 g/dygn (vilket är patientens aktuella dygnsdos) givet som 2 g sex gånger dagligen eller 12 g/dygn i kontinuerlig infusion [1]. Enligt referensgruppen för antibiotikafrågor (RAF) kan man vid allvarliga infektioner ge kloxacillin 2–3 g × 4 parenteralt [2]. Vid sökning i Pubmed och Embase fann vi inga jämförande studier avseende behandling med ett förlängt doseringsintervall.

Effekten av betalaktamer relaterar till tid som läkemedelskoncentrationen ligger över MIC, och det finns evidens för att koncentrationen bör ligga högre än MIC under minst 50 procent av dosintervallet [3]. Vid svåra infektioner har det föreslagits att man bör sträva efter en koncentration över MIC under hela dosintervallet för att undvika resistensutveckling [4].

Vid förlängning av doseringsintervall från 6 timmar till 8 timmar bör man ta i beaktande att tiden som koncentrationen ligger under MIC ökar. Ett teoretiskt resonemang som förutsätter linjär kinetik skulle vara att patienten i nuläget har en läkemedelskoncentration högre än MIC 50 procent av dosintervallet. Koncentrationen ligger då 3 timmar efter senaste dos över MIC och 3 timmar före nästa dos under MIC. Skulle man öka dosintervallet till 8 timmar skulle antal timmar som patienten har en koncentration som ligger under MIC öka till 5 timmar. Då kloxacillin har en halveringstid på 30 minuter skulle man behöva öka dosen 4 gånger (till 12 g × 3) för att koncentrationen fortsatt ska ligga högre än MIC under 50 procent av dosintervallet, vilket inte är rekommenderat på grund av risk för toxicitet [1, 5].

Det finns möjlighet att analysera kloxacillinkoncentration i plasma men detta rekommenderas endast i undantagsfall och vid osäkerhet kring renal elimineringskapacitet. Vi rekommenderar då att plasmakoncentrationen analyseras i prov taget efter halva dosintervallet; koncentrationen kan då jämföras med MIC för aktuell patogen [6].