Dabigatran bör sannolikt inte ges vid kroppsvikt över 120 kilo

Vad är känt och rekom­menderat kring dosering av dabigatran (Pradaxa) vid övervikt? Är något direktverkande oralt antikoagulantium (NOAK) att föredra framför andra till överviktiga patienter?

Frågan gäller en man i 70-årsåldern behandlad med Pradaxa i full dos (150 mg × 2) med anledning av kroniskt förmaksflimmer. Patienten väger över 120 kg, och enligt produktresumén är exponeringen för dabigatran lägre hos överviktiga.

Precis som frågeställaren noterat kan en minskande systemisk exponering för dabigatran förväntas med ökande kroppsvikt hos vuxna individer [2, 3]. Enligt den svenska produktresumén sågs i kliniska studier ca 20 procent lägre dalkoncentrationer av dabigatran hos patienter med en kroppsvikt över 100 kg jämfört med 50–100 kg [3]. Den antikoagulerande effekten av dabigatran är koncentrationsberoende [6], och en prespecificerad regressionsanalys avseende koncentration–effektsamband i den pivotala studien RE-LY påvisade en korrelation mellan dalkoncentrationer av dabigatran och kliniska utfall på gruppnivå [7]. Det gick emellertid inte att identifiera ett koncentrationsintervall som kunde associeras med optimal nytta–riskbalans för alla patientkategorier, vilket sannolikt reflekterar de multifaktoriella samband som påverkar förhållandet mellan risken för tromboemboliska händelser och blödningsepisoder. 

European Heart Rhythm Association (EHRA) gav i sina riktlinjer från 2018 rådet att vid förmaksflimmer hos patienter som väger över 120 kg i första hand överväga vitamin K-antagonister framför direktverkande orala antikoagulantia (non vitamin K antagonist oral anticoagulants, NOAK) [1]. Denna rekommendation grundade sig av allt att döma på att det vetenskapliga underlaget för NOAK-behandling av överviktiga patienter inte möjliggjorde en vägledning om lämpliga doseringsregimer. Det kan noteras att endast ca 10–15 procent av patienterna i de pivotala NOAK-studierna vägde mer än 100 kg eller hade BMI över 40 [8].

EHRA hänvisade i sitt resonemang även till vägledande kliniska riktlinjer [2] från det internationella sällskapet för trombos och hemostas (ISTH), som 2016 konstaterade att etablerade terapeutiska intervall saknas för samtliga NOAK och att detta försvårar användningen av dessa hos överviktiga patienter. Som en följd av detta avråddes från NOAK bland annat till patienter med en kroppsvikt över 120 kg [2]. Om NOAK-behandling ändå bedöms motiverad rekommenderades monitorering avseende NOAK-relaterade antikoagulationsmått, alternativt plasmakoncentrationer av dabigatran [2]. Om analysresultaten faller inom förväntade intervall för normalviktiga individer bedömde ISTH att fortsatt NOAK-behandling kan vara motiverad, men om läkemedelskoncentrationen eller den antikoagulerande aktiviteten visar sig vara lägre än förväntat rekommenderades byte till vitamin K-antagonist hellre än dosökning av NOAK. 

Sedan publiceringen av ovanstående riktlinjer har det publicerats ett antal observationella studier som sökt jämföra effekt och säkerhet hos olika NOAK vid administrering till överviktiga patienter. Två litteraturöversikter publicerade 2020 har sammanställt evidensläget avseende skillnader mellan olika preparat inom gruppen [4, 5]. Bägge landade i slutsatsen att dabigatran sannolikt bör undvikas till patienter med kroppsvikt över 120 kg [4, 5], med hänvisning till en ogynnsam farmakokinetisk profil i kombination med indikationer om högre frekvens av tromboemboliska händelser än för övriga NOAK i observationella studier och fallrapporter [4]. Apixaban och rivaroxaban föreslogs av författarna som sannolikt lämpligare NOAK-alternativ till överviktiga patienter, men kvaliteten på befintlig evidens till stöd för detta påstående var låg, även enligt författarna själva [4, 5]. Diskussion med koagulationsintresserad hematolog rekommenderas inför ställningstagande till terapival för den enskilde patienten.