Risken för myotoxicitet är koncentrationsberoende

Är risken för myopati vid samtidig behandling med kolkicin och statiner relaterad till kolkicindosen?

Kolkicin är ett av flera behandlingsalternativ vid gikt, där samtidig hjärt–kärlsjukdom är vanligt förekommande och många patienter också behandlas med statiner.

Både kolkicin och statiner är läkemedel som var för sig är kända för att kunna ge upphov till muskelbiverkningar (myopati/rabdomyolys). 

Kolkicin elimineras delvis genom metabolism via enzymet CYP3A4, delvis genom utsöndring i oförändrad form i både galla och urin (10–20 procent). Kolkicin är också substrat för transportproteinet P-glyko­protein, som bidrar till utsöndringen. Kolkicininducerad myopati har framför allt rapporterats hos patienter med njursvikt samt vid interaktion med andra läkemedel som kan hämma CYP3A4 och/eller P-glykoprotein, det vill säga vid ökad kolkicinexponering [1, 2].

Mekanismen för interaktionsrisken vid samtidig behandling med kolkicin och statiner är inte helt klarlagd. Det kan finnas farmakodynamiska mekanismer, det vill säga att både kolkicinet och statinen har effekter på myositnivå som förstärker varandra. Flertalet statiner (atorvastatin, lovastatin, simvastatin, pravastatin, rosuvastatin och fluvastatin) är också i varierande grad substrat för CYP3A4 och/eller P-glykoprotein, även om de inte är kända som enzymhämmare [1].

Det finns flera publicerade fallrapporter om lindriga till allvarliga muskelbiverkningar som uppkommit i samband med kombinationsbehandling med kolkicin och olika statinläkemedel. Kolkicindoserna i de beskrivna fallen varierar mellan 0,5 och 1,5 mg/dygn [2-4].

I en systematisk översikt beskrivs 38 patienter med kolkicin- och statinbehandling som utvecklat myopati i varierande grad. Kolkicindoseringen var 0,5–1,5 mg per dygn, medeldos 0,9 mg. Statinerna som inter­agerade var simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, fluvastatin, pravastatin och lovastatin. Äldre män, nedsatt njurfunktion och hög statindos var överrepresenterade i detta material [1].

I en annan översiktsartikel nämns en retrospektiv studie där 674 patienter med gikt behandlades med både statiner och kolkicin. Man fann att njursvikt (eGFR <60 ml/min/1,73 m²), levercirros, kolkicindos ≥1,2 mg dagligen och samtidig behandling med CYP3A4-hämmare ökade risken för myopati påtagligt. Kolkicindos 1,2 mg dagligen medförde 6,2 gånger hög­re risk för myopati jämfört med dosen 0,6 mg [5].

Det finns två randomiserade kontrollerade studier av effekten av lågdos kolkicin vid kranskärlssjukdom. Bland de sammanlagt ca 4 500 patienter som behandlades med både kolkicin 0,5 mg och statiner rapporterades inte någon ökad incidens av myopati/rabdomyolys [6, 7]. Ingen av studierna hade muskelbiverkningar som uttalat effektmått, vilket gör det svårt att bedöma vilken skillnad i biverkningsförekomst som hade kunnat upptäckas. Inklusions- och exklusionskriterierna innebär därtill att studiepopulationen är begränsad till patienter med lägre biverkningsrisk (medelålder 60 respektive 65 år, ej påtagligt nedsatt njurfunktion eller förekomst av samsjuklighet och polyfarmaci).  

Sammanfattningsvis gäller att risken för myotoxicitet är koncentrationsberoende för både kolkicin och statiner. Därav följer att risken är dosberoende, men att variation i omsättningen av läkemedlen bidrar till risken på individnivå. Hög ålder, nedsatt njurfunktion och samtidig behandling med ytterligare läkemedel som kan hämma CYP3A4 och P-glykoprotein är tydliga riskfaktorer för kolkicinbiverkningar. Dygnsdosen 0,5 mg kolkicin tillsammans med normaldos statin förefaller rimligt säker till patienter under ca 70 års ålder och i frånvaro av andra riskfaktorer, såsom nedsatt njurfunktion och interagerande läkemedel.