Ögontrombos av januskinashämmare vid psoriasisartrit?

Är det lämpligt att sätta in januskinashämmare hos en patient som tidigare haft retinal venocklusion?

Frågan rör en patient med psoriasisartrit som man önskar behandla med tofacitinib eller upadacitinib.

Hösten 2022 gick den europeiska läke­medelsmyndigheten EMA ut med en varning för misstänkt ökad risk för venös tromboembolism vid behandling med januskinashämmare [1]. Uttalandet baserades på en analys av en klinisk säkerhetsstudie av tofacitinib samt en observationsstudie av baricitinib [1, 2]. Rekommendationen från EMA är att januskinashämmare används med försiktighet hos patienter med kända riskfaktorer för venös tromboembolism [1]. 

Tofacitinib anses vara en hämmare av samtliga januskinasproteiner, medan upadacitinib främst hämmar januskinas 1 [3-5]. Mekanismen kring den möjliga ökade trombosrisken med januskinashämmare är okänd. En föreslagen mekanism är påverkan på trombocytfunktionen [6]. 

Tofacitinib. Venös tromboembolism (inklusive retinal venocklusion) finns beskriven som en mindre vanlig biverkning i produktresumén [1]. I säkerhetsstudien ORAL surveillance trial (n = 4 362) jämfördes tofacitinib med TNF-hämmare. Studien inkluderade patienter med kardiovaskulära riskfaktorer och hade en uppföljningstid på 4 år. För högdos tofacitinib observerades en hazardkvot för venös tromboembolism på 3,52 och för lungemboli på 8,26. Vid lågdos observerades ingen signifikant riskökning [2]. Venös tromboembolism var sekundärt utfallsmått, och därför får resultaten tolkas som hypotesgenererande.

Det finns flera metaanalyser av kliniska prövningar och risk för venös tromboembolism med januskinashämmare. I den senast publicerade metaanalysen inkluderades 16 randomiserade kontrollerade studier (n = 10 918) på olika januskinashämmare (däribland upadacitinib och tofacitinib). I meta­analysen observerades ingen ökad risk för venös tromboembolism med januskinashämmare som grupp, jämfört med TNF-hämmare. Dock observerades en drygt dubblerad dosberoende risk för venös tromboembolism med tofacitinib jämfört med TNF-hämmare [6]. En annan metaanalys [7] påvisade inte någon liknande riskökning.

Upadacitinib. För upadacitinib finns retinal venocklusion inte rapporterad i produktresumén; dock har djup ventrombos och lungemboli rapporterats [4. I två kliniska prövningar av upadacitinib (n = 1 704, n = 3 834) sågs ingen förhöjd risk för venös tromboembolism. Patienter med riskfaktorer för venös tromboembolism kunde inkluderas i studierna [8, 9]. I en metaanalys av upadacitinib observerades ingen statistiskt signifikant riskökning för venös tromboembolism jämfört med TNF-hämmare [6]. Liknande resultat sågs i en metaanalys av fyra olika janus­kinashämmare, inklusive upadacitinib (n = 466 993). Januskinashämmare var inte associerade med venös tromboembolism; dock saknades subgruppsanalys för upadacitinib. Patienter med riskfaktorer för venös tromboembolism exkluderades, vilket begränsar generaliserbarheten [10]. 

Spontan biverkningsrapportering. Rapporteringen av venös tromboembolism för både tofacitinib och upadacitinib har varit högre än förväntat i studier av spontan biverkningsrapportering [11-13]. I WHO:s biverkningsdatabas Vigibase finns rapporter om retinal venocklusion både för tofacitinib och upadacitinib. Biverkningsrapporterna är inte alltid bedömda med avseende på orsakssamband och bör tolkas med försiktighet [14]. 

Sammanfattning. Baserat på publicerad litteratur kan det föreligga en ökad risk för venös tromboembolism med tofacitinib; dock är signalen för upadacitinib inte lika tydlig. Dokumentationen av upadacitinib är också mindre omfattande. En individuell risk–nyttavärdering behöver göras för att bedöma om vinsten av behandlingen kan tänkas väga upp den möjliga riskökningen för venös tromboembolism hos den aktuella patienten. Om insättning av januskinashämmare ska ske bör lägsta möjliga dos eftersträvas, då studier tyder på en dosberoende effekt.