Möjlig risk för stressfraktur vid metotrexatbehandling

Kan metotrexat i lågdos orsaka stressfrakturer i underben?

En patient med artritsjukdom som sedan en längre tid tillbaka behandlas med veckovis metotrexat i lågdos (15 mg/vecka) har senaste året besvärats av värk nedanför knät, och en stressfraktur har nu konstaterats. Stressfraktur nämns som en sällsynt biverkning i produktresumén till metotrexat.

Metotrexatrelaterad osteopati beskrevs ursprungligen på 1970-talet som en kombination av skelettsmärta, osteoporos och atypisk fraktur hos barn som fått metotrexat i högdos mot leukemi [1]. Fall av stressfrakturer hos vuxna patienter med reumatisk sjukdom och långvarig behandling med lågdos metotrexat har därefter rapporterats sporadiskt [2]. I allmänhet uppkommer stressfrakturer på grund av upprepad överbelastning och uppstår vanligtvis i de viktbärande benen i underbenet och foten. Den fraktur som uppstår vid metotrexatrelaterad osteopati kännetecknas av ett typiskt band- eller meanderformigt utseende längs med växtplattan som ses vid magnetisk resonanstomografi [3]. 

En systematisk översiktsartikel från 2022 sammanfattar tillgängliga data om meto­trexatrelaterad osteopati hos patienter med reumatiska sjukdomar [2]. Översikten inkluderar 32 publikationer som totalt beskriver 80 fall av stressfrakturer vid metotrexatrelaterad osteopati. De flesta fall diagnostiserades hos äldre kvinnor med mångårig reumatoid artrit (72 procent). Patienterna hade behandlats med metotrexat i median 6 år (0,25–29 år) vid tiden för diagnos av stressfrakturen. Rapporterade doser varierade mellan 5 och 25 mg/vecka, och den kumulativa mediandosen av metotrexat var 2,6 gram. 

Mer än hälften (58 procent) av patienterna uppvisade bentäthetsvärden förenliga med osteoporos. Typiska osteoporosfrakturer, som kotkompression, överarms-, distala handleds-, höft- och bäckenfrakturer var dock sällsynta [2]. Patienterna uppvisade i stället stressfrakturer i distala och proximala tibia (51 respektive 27 procent), kalkaneus (35 procent), talus (17 procent) samt mellanfoten (14 procent). Steroidbehandling i sig är en känd riskfaktor för osteoporotiska frakturer, men en femtedel av patienterna (16 av 80) hade aldrig erhållit systemisk steroidbehandling, och ytterligare en fjärdedel (23 av 80) hade inte behandlats med steroider under de senaste 3 åren före dia­gnostiserad fraktur [4].

Patienterna hade ofta bilaterala, multipla och återkommande frakturer. Radiologiska data om frakturläkning fanns enbart tillgängliga för 17 patienter, varav 15 fall rapporterade framgångsrik frakturläkning. I 8 av dessa 15 fall hade meto­trexat satts ut, och för återstående 7 fanns inga data om behandlingsstatus för metotrexat. Författarna till översiktsartikeln poängterar att de inte finner några fall där fortsatt behandling med metotrexat följts av framgångsrik läkning av stressfaktur. Studiens konklusion är att lågdosbehandling med metotrexat kan resultera i icke-traumatiska stressfrakturer i nedre extremiteter, och det understryks även att dessa frakturer kliniskt kan efterlikna artrit [2]. 

Vi identifierar ytterligare en fallrapport publicerad efter den systematiska översiktsartikeln omnämnd ovan. En 73-årig kvinna med reumatoid artrit och osteoporos som behandlades med lågdos metotrexat samt alendronat diagnostiserades med 7 underbensfrakturer [5]. Initialt dia­gnostiserades, 8 månader efter påbörjad metotrexatbehandling, en högersidig kalkaneusfraktur. Efter justering av osteoporosbehandlingen, men fortsatt metotrexatbehandling, förbättrades bentäthetsvärdena. Under det tredje behandlingsåret utvecklade patienten 2 vänster­sidiga samt 4 högersidiga frakturer i fötter och distala underben. Utsättning av metotrexat resulterade i snabb smärtlindring, och inga ytterligare frakturer inträffade därefter [5]. 

Mekanismen bakom hur metotrexat skulle kunna orsaka osteo­pati är oklar. Även om ökad benresorption hos metotrexatbehandlade råttor [6], liksom hämmad differentiering av osteoblaster in vitro [7], har rapporterats i prekliniska studier visar resultaten från en humanstudie att metotrexat i lågdos inte förefaller påverka bentätheten [8].

Sammanfattning. Ett antal publicerade fall av stressfrakturer av typiskt utseende antyder att det kan finnas en ökad risk för stressfrakturer hos patienter med metotrexatbehandling. Metotrexatrelaterad osteopati bör misstänkas hos patienter med långtidsbehandling med metotrexat som uppvisar oförklarlig (ibland artritliknande) smärta i underben och/eller fötter. Utsättande av metotrexat är troligtvis nödvändigt för att möjliggöra frakturläkning.