Wernickes encefalopati

Wernickes encefalopati är en akut neuropsykiatrisk rubbning till följd av tiaminbrist (vitamin B₁). Syndromet identifierades först av neurologen Carl Wernicke, som utan kännedom om bakomliggande orsak beskrev tre fall av akut hemorragisk encefalit vid Charité-sjukhuset i Berlin 1876–1878 [1, 2]. Alla tre patienterna avled inom 2 veckor. 

Obehandlat kan tillståndet vara livshotande eller medföra Korsakoffs syndrom, en demens kännetecknad av irreversibel anterograd minnesstörning. För att inte missa tillståndet räcker således en stark misstanke för att påbörja behandling tidigt. Wernickes encefalopati förknippas mest med alkoholberoende men kan även uppkomma i samband med olika svälttillstånd. 

Syftet med denna ABC-artikel är att ge en klinisk genomgång av syndromet, att utifrån patofysiologin förklara sjukdomsbild och behandling och att öka medvetenheten om tiaminbrist och dess konsekvenser. 

Etiologi

Tiamin är ett vattenlösligt B-vitamin som spelar en viktig roll bl a i glukosmetabolismen. Höga koncent­rationer finns lagrade i muskler, lever, hjärta, njurar och hjärna. Tiamin absorberas till största delen i tolvfingertarmen, men det finns även en aktiv mekanism för upptag i tunntarmen. Tiamin återupptas av njurarna, lagras i levern och utsöndras vid behov [3].

Tiaminbehovet. Tiamin finns i många livsmedel, t ex kött (framför allt fläsk), grönsaker, solrosfrön och fullkorn eller berikade spannmålsprodukter [3]. Rekommenderat dagligt intag av tiamin varierar med kön och ålder: mellan 31 och 61 års ålder rekommenderas ett dagligt intag av ca 1,1 mg för kvinnor och ca 1,3 mg för män [4]. 

Tiaminbehovet är även beroende av absolut kalori- och kolhydratintag och varierar individuellt. Tumregeln är ca 0,4–0,5 mg per 1 000 kalorier. Det relativa behovet av tiamin per kaloriintag är högre vid tillstånd med accelererad ämnesomsättning, t ex graviditet, amning eller allvarliga akuta sjukdomar [5-7]. 

Om tiaminintaget sjunker under 0,2 mg per 1 000 kalorier uppträder kliniska symtom [6]. Om tiamin­nivåerna i hjärnan minskar till under 20 procent av det normala kan katastrofala skador uppstå [8].

Orsaker till tiaminbrist. Tiaminbrist kan utvecklas långsamt eller snabbt. Lindrig till måttlig tiaminbrist som utvecklas långsamt leder till neuropati och beriberi. Akut allvarlig tiaminbrist leder till Wernickes encefalopati [5]. Sådan tiaminbrist kan uppstå på grund av olika orsaker: 

• bristande tiaminintag 
• bristande tiaminabsorption 
• om tiamin inte metaboliseras till sin aktiva form
• om tiamin elimineras i större utsträckning. 

Tiaminbrist kan uppstå i samband med olika svält- och malabsorptionstillstånd, inklusive tillstånd efter obesitaskirurgi [9, 10]. 

I höginkomstländer förekommer Wernickes encefalopati främst i samband med alkoholberoende. Detta beror inte enbart på att alkoholberoende är mycket vanligare än svälttillstånd utan också på att alkoholberoende påverkar tiamin på olika sätt. Alkohol påverkar samtidigt tiaminintag, absorption och omsättning. Därför kan intag av öl, som innehåller betydande mängder tiamin, inte skydda mot alkoholrelaterad ­tiaminbrist. Endast en del av alkoholberoende individer med tiaminbrist utvecklar dock Wernickes encefalopati, vilket tyder på en genetisk sårbarhet [5, 10].

Obesitaskirurgi är en annan viktig bakomliggande orsak. Antalet ingrepp förväntas stiga betydligt i framtiden, vilket sannolikt kommer att leda till ökade fall av obesitaskirurgiskt relaterade fall av syndromet. Ihållande kräkningar efter ingreppet har identifierats som den viktigaste riskfaktorn [11].

Tiaminets roll i ämnesomsättningen. Tre viktiga enzymer involverade i glukosmetabolismen är transketolas, pyruvatdehydrogenas och alfa-ketoglutaratdehydrogenas. 

Tiaminpyrofosfat, som också kallas tiamindifosfat, är en kofaktor till ovan nämnda enzymer och spelar därmed en stor roll i metabolismen av glukos. 

Tiaminpyrofosfat är dessutom den mest aktiva formen av tiamin i det centrala nervsystemet. I neuroner och gliaceller bidrar tidigare nämnda enzymer i syntesen av nukleinsyror, signalsubstanser, myelin och adenosintrifosfat (ATP) eller liknande energifyllda föreningar. Tiamin skyddar celler från den oftast negativa effekten av oxidation. Tiamin bidrar till nerv­membranets funktion i form av tiamintrifosfat [10]. 

Vid tiaminbrist kan ovan nämnda enzymer inte utöva sina funktioner, vilket leder till inflammation, ökad oxidativ stress och nervcellsdegeneration. Dessutom leder den minskade funktionen hos alfa-keto­glutaratdehydrogenas till ökad mängd glutamat, vilket främjar nervcellsexcitation. Påverkan på pyruvatdehydrogenas förhindrar att pyruvat tas upp i mitokondrier [3].

Magnesium – en viktig kofaktor. Magnesium är en väsentlig kofaktor vid omvandlingen av tiamin till tia­minpyrofosfat. Således kan ett underskott av magnesium leda till sämre eller utebliven effekt av tiamin innan magnesium tillförts [3]. Magnesiumbrist kan uppstå i samband med minskat intag. Exempelvis har det rapporterats att bara 40 procent av befolkningen i USA intar den rekommenderade dygnsdosen av magnesium [12]. Minskad absorption, ökad renal utsöndring och ökat flöde från extracellulära till intracellulära rummet är andra orsaker till magnesiumbrist [13]. 

Epidemiologi

Uppgifter om prevalensen av Wernickes encefalopati varierar mycket. Obduktioner har visat en högre incidens än vad man har uppskattat i kliniska studier [5, 14]. Diskrepansen kan bero på att syndromet faktiskt missas eller att kliniska symtom inte överensstämmer med patologiska fynd. 

Diagnos 

Symtom. Wernickes encefalopati börjar akut, men tidiga ospecifika prodromalsymtom såsom huvudvärk, trötthet, irritation och magbesvär kan förekomma. Den fullständiga klassiska triaden med konfusion, ögonsymtom (framför allt nervus abducens-pares) och ataxi har låg sensitivitet och verkar förekomma oftare vid alkoholinducerat än icke-alkoholinducerat syndrom [9]. 

Tillämpning av de s k Caine-kriterierna, som även tar hänsyn till nutritionsbrist, ökar sensitiviteten [5, 15]. 

För att inte missa tillståndet räcker det således med en stark misstanke för att påbörja behandling tidigt. 

Neuropatologiska och neuroradiologiska fynd. Lesioner som uppstår i samband med Wernickes encefalopati lokaliseras framför allt i diencefalon och mesencefalon. Neuropatologiskt noteras cytotoxiskt ödem och punktformiga blödningar i de drabbade strukturerna som ger neurologiska symtom [5, 16]. 

Datortomografiundersökning kan vara indicerad för att snabbt utesluta t ex hjärntrauma, blödning eller stroke. Datortomografi har dock inte något dia­gnostiskt värde vid Wernickes encefalopati. Magnetkameraundersökning har relativt låg sensitivitet, 53 procent. Ett normalt fynd på magnetkamera utesluter inte Wernickes encefalopati [17].

Laboratorieprov. Tiaminnivån kan bestämmas på två olika sätt: indirekt via erytrocytär transketolasaktivitet eller direkt via högtrycksvätskekromatografi (HPLC). Tiaminmätning inför behandling ingår inte i svenska riktlinjer. 

Differentialdiagnos. I praktiken är Wernickes encefalopati en klinisk diagnos. Eftersom den kliniska bilden ofta kan vara diffus måste man beakta möjliga differentialdiagnoser [10, 18]. Exempelvis kan ett akut förvirringstillstånd uppträda i samband med delirium tremens, glukos- eller elektrolytrubbningar, infektioner eller hjärntrauman. 

Utebliven effekt av tiaminbehandling kan utöver magnesiumbrist bero på brist av andra B-vitaminer, t ex niacin och vitamin B₁₂ [5, 18].

Profylax och behandling 

Profylax. Wernickes encefalopati kan förebyggas om profylaktisk behandling påbörjas prompt vid misstanke. Någon exakt riktlinje finns ännu inte. Syndromet utvecklas som ett kontinuum med smygande sjukdomsdebut. Peroral tiamintillförsel är otillräcklig om patienten har hög risk för att utveckla syndromet. Parenteral behandling ska då ges för att tillföra ade­kvata mängder tiamin snabbast möjligast.

Vissa riktlinjer poängterar vikten av att avvakta med glukostillförsel till dess att patienten har fått tia­min, eftersom tillståndet kan förvärras om enbart glukos ges [9, 19-25]. 

Behandling. Vid misstanke om akut Wernickes encefalopati rekommenderas betydligt högre doser tiamin än vad som gäller för profylaktisk behandling. Det finns en chans att tillståndet går i regress, men endast om tillräckligt höga doser tiamin ges och om behandlingen påbörjas omedelbart. Men inte heller här finns några enhetliga rekommendationer om tia­mindos och tillförselsätt [9, 19-25]. 

Flera internationella riktlinjer rekommenderar att man ger tiamin i form av infusion i stället för långsam injektion. Tiamin kan spädas i antingen natriumklorid eller glukos. Om det inte föreligger skäl för att undvika natriumklorid är detta mer lämpligt, eftersom ­tiaminbehovet ökar vid glukostillförsel.

Baserat på tiamins korta halveringstid (1,5 timme efter intravenös och 3 timmar efter peroral tillförsel) rekommenderas flera doser per dygn [26]. Flera riktlinjer rekommenderar peroral behandling efter avslutad parenteral behandling.

Rekommendationer gällande administration av magnesium varierar också. Eftersom kliniska studier saknas motiveras magnesiumbehandling på grund av patofysiologin. Eftersom 99 procent av kroppens magnesium är intracellulärt utesluter normala värden inte magnesiumbrist. Lättlösligt magnesium­citrat och magnesiumlaktat har bättre förutsättningar för att absorberas än svårlöslig magnesium­­hyd­r­oxid [27].

Risker med behandlingen. Rädsla för överkänslighet och anafylaktisk chock har möjligtvis begränsat den parenterala tillförseln av tiamin. Dock är risken för allvarlig överkänslighet med parenteralt tiamin lägre än risken med flera andra parenterala läkemedel som saknar specifik varning. Intramuskulär tillförsel innebär lägre risk än intravenös tillförsel [24]. I en prospektiv studie av 1 070 intravenösa doser fanns 1 fall av allvarlig reaktion i form av generaliserad pruritus och 11 fall av lokala irritationer. I en retrospektiv studie av 300 000 patienter behandlade med parenteralt tiamin identifierades inte någon betydelsefull allergisk reaktion [5, 28, 29].

För att undvika hematom bör intramuskulär tillförsel av tiamin undvikas till patienter med förhöjd blödningsrisk, t ex vid trombocytopeni (<100 × 10⁹/l), nedsatt koagulationsförmåga (PK/INR >1,5) eller behandling med perorala antikoagulantia som warfarin eller direktverkande antikoagulantia (NOAK) [20].

Enligt Fass bör parenteralt magnesium användas med försiktighet vid nedsatt njurfunktion, störd hjärtfunktion med retledningsrubbningar eller avancerad respiratorisk insufficiens [30].

Prognos

Obehandlad Wernickes encefalopati kan leda till koma och död. Upp till 80 procent som överlever utan behandling kan drabbas av Korsakoffs syndrom; ett demenstillstånd ofta kännetecknat av minnesrubbningar, framför allt anterograd amnesi [3], där det episodiska minnet påverkas i varierande utsträckning. Det episodiska minnet är »hjärnans lagerutrymme för episoder och händelser man själv varit involverad i« [31]. I svåra fall förekommer konfabulationer, då patienten oavsiktligt utfyller minnesluckor med uppdiktat material. 

Missas och underbehandlas ofta

Trots att Wernickes encefalopati är ett allvarligt tillstånd missas och underbehandlas det ofta [5, 32]. Möjligen får tillståndet mindre uppmärksamhet eftersom alkoholberoende, trots betydande komplikationsrisker, ofta inte prioriteras medicinskt i samma utsträckning som andra sjukdomar. 

Att sjukdomsbilden ofta är ospecifik och att det inte finns något indikativt diagnostiskt test kan också bidra. 

En tredje möjlighet kan vara att det finns missuppfattningar om tiamins metabolism och att tiamins betydelse för hjärnans funktion underskattas eller att risken för allvarliga överkänslighetsreaktioner med parenteral tillförsel överskattas.

Läs även: Författarintervjun med Ursula Werneke