Ikterus, även kallat gulsot, är ett allvarligt symtom där korrekt handläggning är av stor betydelse [1]. Denna artikel syftar till att redogöra för några vanliga och viktiga bakomliggande orsaker till ikterus, ge förslag till handläggning och uppföljning samt översiktligt beskriva olika behandlingsalternativ.

Definition och indelning

Okonjugerat bilirubin produceras från metabolismen av hem och transporteras därefter via plasman till levern för konjugering och slutligen utsöndring via gallvägar. Definitionsmässigt innebär ikterus gultonad hud, sklera och ibland mukösa membran till följd av en ökning av bilirubin i serum [2]. Denna kan bero på icke-leverorsakade tillstånd (prehepatisk ikterus), skador i strukturen och/eller funktionen hos hepatocyter (hepatocellulär ikterus) eller obstruktion av gallsystemet (kolestas, som kan vara både intra- och posthepatisk). Gultonad hud kan uppstå vid hyperkarotenemi, men då är sklera och bilirubinnivåer normala [3]. Ikterus kan ses vid nivåer av s-bilirubin kring 40 µmol/l; vid dessa nivåer ses ikterus initialt i skleran [4]. Typisk ikterisk hud ses först när S-bilirubin överstiger cirka 50 μmol/l [5]. Bilirubinstegring per se medför inte fara för vuxna, men kan för nyfödda vara neurotoxisk [6]. Neonatal ikterus kommer inte att diskuteras närmare i denna artikel. 

Epidemiologi

I en studie i Göteborg var den årliga incidensen av svår ikterus med bilirubinvärden ≥ 100 μmol/l 115 per 100 000 personer och år, med en medelålder på 59 år vid debut [7]. En retrospektiv studie från Wales [1] visade att uppemot en femtedel av ikteriska patienter i primärvården och på sjukhus initialt feldiagnostiserades eller var utan diagnos, samtidigt som både distriktsläkare och gastroenterologer överskattade prevalensen av viral hepatit. Observationsstudier visar att malignitet är bland de vanligare orsakerna till ikterus, framför allt hos patienter i övre medelåldern, och utgör en tredjedel av fallen [1, 7]. Denna statistik skiljer sig åt mellan olika studier [7-11]. I en svensk studie [7]var alkoholrelaterad leverskada och gallgångssten lika vanliga och utgjorde tillsammans cirka en tredjedel av fallen med ikterus. Viral hepatit (3 procent) och läkemedelsbiverkning (2 procent) var relativt ovanliga [7]. 

Steg 1. Initial utredning

Med en noggrann anamnes, riktad statusundersökning och rutinblodprov kan man som regel differentiera mellan prehepatisk, hepatocellulär och kolestatisk ikterus i majoriteten av fallen [10, 12].

Anamnes

I anamnes bör flera riskfaktorer efterfrågas, se tabell nedan [5].

Debut och förlopp. Symtom debuterande inom dagar kan tyda på akut hepatit, medan långsamt uppträdande förlopp under veckor talar för kronisk leversjukdom eller gallvägsobstruktion [13]. 

Buksmärta. Buksmärta är ett vanligt symtom vid malignitet i pankreas (rapporteras av 40–60 procent) och gallvägarna [14]. Epigastriell smärta med utstrålning till ryggen kan vara ett tecken på tumör i pankreashuvudet eller pankreatit [13]. En rastlös patient med svår/dov smärta av varierande intensitet som utstrålar mot ryggen eller högra skulderregionen kan indikera gallsten. Buksmärta i den övre högra kvadranten, särskilt när den är förknippad med feber, frossa och/eller en historia av tidigare gallkirurgi, tyder på akut kolangit. Hepatocellulär ikterus är oftast smärtfri eller uppträder med obehag/tyngdkänsla i buken till följd av akut hepatit [5].

Associerade symtom. Kittfärgad avföring, porterfärgad urin och klåda ger stöd för kolestas. Klåda är ett tidigt symtom som ses hos 80–100 procent av patienterna med kolestatisk ikterus [15]. En betydande viktminskning och aptitlöshet kan vara tecken på underliggande malignitet, medan feber, illamående, trötthet och myalgi talar för kronisk leversjukdom [16]. 

Status

Tecken på levercirros/portahypertension innefattar ascites, caput medusae, splenomegali, palmarerytem, kärlspindlar (spider nevi), gynekomasti och sarko­peni. Rivmärken kan uppstå till följd av klåda [15, 16]. Palpera efter ömhet och resistenser samt uppskatta mjält- och leverstorleken. Huruvida hepato- och/eller splenomegali föreligger kan vara svårbedömt [17]. Palpabel gallblåsa, så kallat Courvoisiers tecken, tyder på malign gallgångsobstruktion [18]. Neurologisk undersökning innefattar utvärdering av »flapping tremor« [19]. Vissa fynd tyder på specifika sjukdomar, som hyperpigmentering vid hemokromatos, xantom vid primär biliär kolangit och Kayser–Fleischers ring vid den relativt ovanliga Wilsons sjukdom [13, 16].

Laboratorieprovtagning

Första linjens provtagning innefattar blod-, elekt­rolyt- och leverstatus inklusive serumtransaminaser (ASAT, ALAT), gammaglutamyltansferas (GT), alkaliskt fosfatas (ALP), fraktionerat bilirubin, protrombinkomplex (PK(INR)), C-reaktivt protein (CRP) och albumin [13]. För utvärdering av leverfunktion är PK(INR) av största betydelse, men nedsatt leverfunktion kan förekomma vid både akut och kronisk leversjukdom [5]. Förbättring av PK(INR) med cirka ≥ 30 procent inom 24 timmar efter parenteral administrering av vitamin K indikerar att den syntetiska funktionen är intakt [20, 21]. ALAT är mer sensitivt och specifikt för leverskador, medan ASAT också ökar vid myokard- eller skelettmuskelskador. Hepatocellulär ikterus karaktäriseras av stegrade transaminaser i förhållande till GT och ALP; för kolestas gäller det omvända [5]. Vid ett normalt ALP är obstruktion osannolik [22]. Alkoholinducerad leversjukdom kan ibland uppvisa en ASAT/ALAT-kvot >2. Allvarligt förhöjda transaminaser (>30–100 µkat/l) tyder på paracetamolintoxikation, ischemi eller svår viral/autoimmun hepatit. Notera att ALAT- och ASAT-nivåer kan vara normala vid levercirros till följd av otillräcklig frisk levervävnad [5]. Fibros-4 (FIB-4)-poäng kan användas för screening av fibrosgrad. FIB-4 inkluderar ålder, ALAT, ASAT och trombocytnivåer i blodet [23].

Prehepatisk ikterus. Isolerat S-bilirubin < 100 μmol/l varav cirka > 70 procent okonjugerat hos en asymtomatisk ung vuxen tyder på Gilberts syndrom, en normal­variant med nedsatt konjugationsförmåga och prevalens på 4–16 procent som ofta exacerberas vid fasta eller stress. Ingen vidare utredning är indicerad vid fastställd diagnos. Anemi, retikulocytos, lågt S-hapto­globin och förhöjt S-laktatdehydrogenas tyder på den allvarliga differentialdiagnosen hemolys [24, 25]. Även resorption av stort hematom och läkemedel (rifampicin och flera antiretrovirala) kan orsaka isolerad okonjugerad hyperbilirubinemi. Utsättning av läkemedlet orsakar i de flesta fall återhämtning inom en vecka [5]. Andra ärftliga störningar i bilirubinmetabolismen såsom Crigler–Najjars syndrom är ytterst sällsynta [5]. 

Bilddiagnostik

Ultraljud är förstahandsvalet för bilddiagnostik, med en sensitivitet på 32–100 procent och specificitet på 71–97 procent för detektering av gallvägsobstruktion [10, 26]. Vidare kan ultraljud påvisa levercirros, lokalisera eventuell gallvägsobstruktion och bedöma huruvida genesen sannolikt är benign eller malign, vilket vägleder handläggningen [10].

Steg 2. Handläggning

Primärvård. Ikterus är ett alarmsymtom. På vårdcentral bör endast en patient med tidigare outredd ikterus utredas om denne i övrigt är opåverkad, så kallad tyst ikterus [27, 28]. Utredningen bör ske skyndsamt med laboratorieprov, och vid tecken på hepatocellulär eller kolestatisk orsak bör även bilddiagno­stik utföras inom 24 timmar [29, 30]. Om den diagnostiska undersökningen ger välgrundad misstanke om malignitet ska patienten remitteras till utredning enligt standardiserade vårdförlopp. Vart remissen ska skickas beror på lokala traditioner och organisatoriska faktorer [29]. Alternativt sker en remittering efter basal utredning med anamnes och status till akutsjukhus eller specialistmottagning. Kontakt bör tas med sjukhuset samtidigt som remiss skickas för planering av eventuell bilddiagnostik, intervention och/eller kompletterande provtagning [28]. 

Felaktig remittering av ikteriska patienter från primärvården kan fördröja effektiv behandling och ha en betydande inverkan på prognosen [1, 7, 31]. Misstänkt kolangit bör remitteras vidare till akutmottagning [32]. Vid misstanke om gallgångssten bör klinik där denna kan hanteras, kirurgiskt eller endoskopiskt, i första hand med endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ERCP), skyndsamt kontaktas för handläggning då patienten riskerar kolangit och pankreatit [33, 34]. 

Akutmottagningen. Instabil patient bedöms initialt enligt ABCDE och vid behov i samråd med anestesijour. Akut leversvikt (förlängt PK(INR), encefalopati, cirkulationspåverkan), akut kolangit (feber, buksmärta, högt CRP och/eller leukocytos som kan uppvisa en septisk bild), akut-på-kronisk leversvikt, akut alkoholhepatit och Budd–Chiaris syndrom är samtliga allvarliga tillstånd som kräver snabb bedömning av erfaren kollega enligt respektive vårdprogram [27, 35-39]. Majoriteten av ikteriska patienter har dock ett relativt långsamt progredierande underliggande tillstånd, och akutläkaren fungerar som en facilitator i diagnostiken genom initiering av utredning och säkerställande av inläggning vid behov [40]. Patienter med misstänkt hepatocellulär eller kolestatisk ikterus bör inte släppas från akutmottagningen utan konsultation med medicinjour/gastroenterolog respektive kirurgjour/terapeutisk endoskopist [41]. Misstanke om hemolys bör föranleda skyndsam kontakt med hematolog [13].

Fortsatt handläggning av hepatocellulär ikterus

Patienter med stabila vitalparametrar kan ofta utredas vidare på avdelning. Förslag till provtagning beskrivs översiktligt i tabellen nedan [5, 27].

Alkoholinducerad leversjukdom inklusive alkoholhepatit är bland de vanligare orsakerna till ikterus och står för cirka hälften av levercirroserna i Sverige [42]. Till följd av utbredd underrapportering i kliniken är B-PEth (fosfatidyletanol i blod) av värde vid misstanke om alkoholgenes [43, 44]. 

Hepatit A–E är samtliga anmälningspliktiga med skyldighet att smittspåra enligt smittskyddslagen [45]. Vid misstanke om viral hepatit bör tillägg av hepatitblock ske [46]. 

Autoimmun hepatit drabbar framför allt kvinnor och kan debutera med ett akut fulminant förlopp. Diagnosen kan vara svårställd på grund av sin kliniska heterogenitet [47].

Hepatocellulär cancer uppvisar ikterus relativt sällan och sent i sjukdomsförloppet [48].

Fortsatt handläggning av kolestatisk ikterus

De vanligaste orsakerna till kolestatisk ikterus är gallgångssten och tumör [7]. Ultraljudsverifierad sten i gallgångarna föranleder kolecystektomi med per­operativ borttagning av gallgångssten genom till exempel ERCP [49]. Bland patienter med gallgångssten har en högre mortalitet rapporterats hos dem som enbart genomgår ERCP, jämfört med tillägg av profylaktisk kolecystektomi (14,1 vs 7,9 procent; relativ risk 1,78) på grund av att gallblåsan är kvar [50]. Ändamålet är att häva och undvika recidiverande ikterusepisoder samt förebygga risken av kolangit och biliär pankreatit [50]. Konakion 20 mg × 1 bör ges intravenöst så tidigt som möjligt till ikteriska patienter där kirurgisk/endoskopisk terapi planeras [51]. 

Vid terapisvikt, det vill säga fortsatt hyperbilirubin­emi, ska en radiologi utföras, och en ny ERCP eller perkutan transhepatisk kolangiografi (PTC) bör övervägas. Både ERCP och PTC medför en risk för akut pankreatit [52-54]. Stent anbringad via ERCP kan även vara aktuell vid kolangit eller stas i gallvägar till följd av pankreatit [32, 55].

Om ultraljud visar vida gallvägar utan misstanke om sten, alternativt misstanke om malignitet, bör detta utredas genom en flerfasig datortomografi av torax och buk enligt standardiserat vårdförlopp [29, 56]. Om tumör påvisas på platsen för pankreas vid radiologisk undersökning är sannolikheten mycket hög att det rör sig om en cancer. Vid radiologiskt påvisad spridning är det sannolikt en inoperabel cancer [10, 57]. Kontakt ska samtidigt tas med kirurg för ett ställningstagande till avlastning med ERCP eller PTC [58, 59]. Innan beslut om gallvägs­avlastning fattas bör patienten bedömas i sin helhet och diskuteras med hepato-pankreato-biliär (HPB-)kirurg. Vid ett successivt försämrat allmäntillstånd redan långt före ikterusdebuten blir möjligheten att uppnå meningsfull förbättring av patientens allmäntillstånd genom gallvägs­avlastning begränsad [29]. Remiss för en multidisciplinär konferens bör utfärdas där ställning till kirurgi och/eller onkologisk behandling tas [59].

Sammanfattning

Sammantaget är ikterus ett alarmsymtom som alltid ska handläggas skyndsamt, oavsett om ansvarig läkare befinner sig i primärvården eller på akuten. Differentialdiagnoserna kan avgränsas avsevärt (hepatocellulär vs kolestas ikterus) och flera ledtrådar till etiologin kan fastställas från en noggrant utförd anamnes, status och grundläggande laboratorieprov. Uteslutning av kolestatisk genes är essentiell på grund av livshotande differentialdiagnoser och komplikationer, men även akuta medicinska tillstånd förekommer, såsom akut leversvikt. Snabb handläggning på korrekt instans kan vara avgörande för patientens kortsiktiga respektive långsiktiga prognos.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.