ABC om Glukokortikoidinducerad binjurebarkssvikt hos vuxna

Glukokortikoidinducerad binjurebarkssvikt är ett underdiagnostiserat tillstånd som troligen bidrar till ökad mortalitet bland patienter med pågående eller nyligen avslutad kortisonbehandling. Konsensus om handläggning av glukokortikoidinducerad binjurebarkssvikt hos patienter med kortisonbehandling har tidigare saknats, men internationella riktlinjer har nyligen publicerats och sammanfattas i stora drag i denna ABC-artikel. Dessutom presenteras ett nytt svenskt kortisonkort som är avsett att delas ut till patienter som sätts in på prednisolon >5 mg dagligen eller motsvarande i >3–4 veckor, för att informera patient och vårdpersonal om risken för potentiellt livshotande binjurebarkssvikt.

Bakgrund 

Glukokortikoider används i inflammationsdämpande syfte vid ett flertal sjukdomar och tillstånd inom en mängd olika specialiteter [1]. I Sverige används främst de perorala glukokortikoiderna prednisolon och betametason, men även hydrokortison, dexametason och metylprednisolon förekommer. Behandling med glukokortikoider medför en ökad risk för övergående eller bestående glukokortikoidinducerad binjurebarkssvikt, även kallad iatrogen eller tertiär binjurebarkssvikt [2]. 

En aktuell svensk studie visade att 14 procent av befolkningen i Västra Götaland under perioden 2007–2014 hämtade ut receptbelagda perorala glukokortikoider i doser som kan leda till glukokortikoidinducerad binjurebarkssvikt [3]. Dessa individer hade signifikant ökad mortalitetsrisk jämfört med matchade kontroller, främst på grund av ökad risk för död i sepsis och lungemboli [4]. Vidare har man sett att odia­gnostiserad glukokortikoidinducerad binjurebarks­svikt var en sannolik eller möjlig bidragande orsak till död hos 16 procent av patienter med sepsis som registrerad dödsorsak [5].

Glukokortikoidinducerad binjurebarkssvikt är således sannolikt ett underdiagnostiserat tillstånd, och konsensus kring hur det ska handläggas har hittills saknats. European Society of Endocrinology och amerikanska Endocrine Society har dock nyligen publicerat gemensamma internationella riktlinjer om utredning och behandling av tillståndet hos vuxna [6]. Vi välkomnar dessa nya riktlinjer, även om många av rekommendationerna baseras på expertkonsensus i avsaknad av robust evidens.

Orsaker och förekomst

Orsaken till glukokortikoidinducerad binjurebarks­svikt är en hämmande effekt av glukokortikoider via negativ återkoppling på hela hypotalamus–hypofys–binjure (HPA)-axeln med sänkta nivåer av kortikotropinfrisättande hormon (CRH), adrenokortikotropt hormon (ACTH) och kortisol. Så länge patienten tar suprafysiologiska doser av glukokortikoider kommer denna negativa återkoppling att hämma den egna kortisolfrisättningen och begränsa HPA-axelns normala förmåga att variera kortisolfrisättningen efter aktuell situation och behov. I längden sker en atrofi av binjurebarken på grund av långvarig utebliven ACTH-stimulering [7, 8]. 

Förekomsten av tillståndet är svår att predicera på grund av ett stort mörkertal. Flera sammanställningar visar att minst 1 procent av befolkningen har kronisk behandling med perorala glukokortikoider [1, 9, 10]. I en metaanalys fann man att cirka 50 procent av patienter med peroral glukokortikoidbehandling utvecklar glukokortikoidinducerad binjurebarkssvikt, men även 8 procent av patienter med inhalationssteroider, där flutikasonpropionat utmärker sig med störst risk på grund av hög potens och lång halveringstid [11, 12].

Risken för glukokortikoidinducerad binjurebarkssvikt föreligger främst vid dagliga suprafysiologiska doser (prednisolon >5 mg eller motsvarande) med behandlingstid >3–4 veckor [6, 11]. Glukokortikoidintag kvällstid ökar risken ytterligare, liksom bruk av långverkande glukokortikoider (betametason, dexametason) [2, 13]. Risken för glukokortikoidinducerad binjurebarkssvikt är lägre vid intermittent behandling, såsom Solu-Medrol pulsbehandling, eller vid varannandagsbehandling [14-16].

Den individuella variationen och känsligheten för glukokortikoider är stor. I sällsynta fall kan även hudbehandling med kortisonkräm, intraartikulära injektioner eller lokalbehandling av munslemhinnan leda till glukokortikoidinducerad binjurebarkssvikt [17]. Det är därför viktigt att ha i åtanke att binjurebarks­svikt kan förekomma även vid icke-systemisk behandling, lägre doser eller kortare behandlingstid [11].

Symtom och kliniska tecken 

Symtomen vid glukokortikoidinducerad binjurebarkssvikt är ofta ospecifika (trötthet, illamående, viktnedgång, muskel- och ledvärk, hypotension och ortostatism) och kan tolkas som en försämring av den underliggande sjukdomen som föranlett glukokortikoidbehandlingen. Symtomens svårighetsgrad beror på hur uttalad kortisolbristen är i relation till kroppens aktuella kortisolbehov, och förloppet är ofta smygande, varför tillståndet ofta förbises av både läkare och patienter [11, 18].

Vid provtagning förekommer hypoglykemi, liksom även ibland hyponatremi, orsakad av ökad insöndring av antidiuretiskt hormon [6]. Patienter med glukokortikoid­inducerad binjurebarkssvikt har dock ofta normala blodsocker- och natriumvärden, varför rutinblodprov inte kan utesluta tillståndet. Till skillnad från primär binjurebarkssvikt orsakar glukokortikoidinducerad binjurebarks­svikt inte hyperkalemi eller hyperpigmentering [19].

Symtom på glukokortikoidinducerad binjurebarkssvikt utvecklas vanligtvis när patienten har trappat ned sin medicinering med glukokortikoider till doser som motsvarar den fysiologiska kortisolproduktionen (prednisolon 3,75–5 mg eller motsvarande) eller om patienten blir utsatt för kroppslig påfrestning. Det är viktigt att skilja mellan glukokortikoidinducerad binjurebarkssvikt och glukokortikoidabstinenssyndrom, vilket kan vara svårt då symtomen är snarlika. Det senare är dock ofarligt, ger inte cirkulatorisk svikt och kan utvecklas redan vid nedtrappning av höga doser glukokortikoider inom ett suprafysiologiskt dosspann (>5 mg prednisolon) [6]. 

Diagnostik

Risken för glukokortikoidinducerad binjurebarks­svikt bör finnas i åtanke för alla patienter som behandlats med glukokortikoid i doser motsvarande prednisolon >5 mg i mer än 3–4 veckor då dosen har trappats ned till fysiologisk dos (prednisolon 3,75–5 mg eller motsvarande) och fortsatt nedtrappning är planerad [6].

Om patienter uppvisar symtom som kan vara orsakade av glukokortikoidinducerad binjurebarks­svikt, även lindriga sådana, bör misstanken utredas frikostigt. Detta görs enklast med ett prov för P-kortisol taget på morgonen klockan 08–09. Det är viktigt att provet tas minst 24 timmar efter senaste glukokortikoiddos. Vid P-kortisol >300 nmol/l kan binjurebarkssvikt uteslutas med stor säkerhet. Vid morgon-P-kortisol <150 nmol/l är sannolikheten så pass hög för binjurebarkssvikt att patienten kan antas ha tillståndet. Därmed bör patienten fortsätta med fysiologisk glukokortikoiddos och P-kortisol mätas om klockan 08–09 med några månaders mellanrum. P-kortisol 150–300 nmol/l är en gråzon där binjurebarkssvikt varken kan uteslutas eller bekräftas. Om patienten är stabil är det mest kostnadseffektiva att upprepa provtagningen för P-kortisol klockan 08–09 med några veckors mellanrum tills P-kortisol >300 nmol/l. Ligger P-kortisol kvar i gråzonen vid upprepade mätningar kan ett Syn­acthen-test genomföras, med P-kortisolmätning vid 0, 30 och/eller 60 minuter efter 250 µg intravenöst Syn­acthen, där kortisolnivå >450 nmol/l utesluter binjurebarkssvikt och <450 nmol/l talar för binjurebarks­svikt.

Behandling 

Patienter med konstaterad eller förmodad glukokortikoidinducerad binjurebarkssvikt behandlas med fysiologisk glukokortikoiddos som ersättningsbehandling. Hydrokortison eller prednisolon är att föredra på grund av kortare halveringstid, vilket gör att obefintliga/försumbara cirkulerande glukokortikoidnivåer kvarstår under nätterna, vilket i sin tur ger hypofysen en chans att producera ACTH som stimulerar binjurebarken. 

Vanlig fysiologisk dos är prednisolon 3,75–5 mg på morgonen eller hydrokortison 10–15 mg på morgonen och 5–10 mg på eftermiddagen. Betametason och dexa­metason ska undvikas som ersättningsbehandling, då preparaten är långtidsverkande och därför ger betydligt sämre möjlighet att återhämta binjurebarksfunktionen på grund av hämning av ACTH över hela dygnet. Av samma anledning ska varken prednisolon eller hydrokortison doseras kvällstid. Vid glukokortikoidinducerad binjurebarkssvikt är aldosteron­produktionen bevarad, varför fludrokortison inte har någon plats i behandlingen. 

Alla patienter med pågående eller nyligen avslutad glukokortikoidbehandling som kommer till akutmottagningen ska förutsättas ha glukokortikoidinducerad binjurebarkssvikt, om binjurebarkssvikt inte har uteslutits.

Behandling vid mindre kroppslig påfrestning

Vid sjukdom har kroppen behov av högre kortisolnivåer över hela dygnet. Vid feber >38 °C, sjukdom som kräver sängvila, infektion som kräver antibiotikabehandling eller mindre ingrepp i lokalbedövning ska därför patienter tillfälligt öka sin glukokortikoiddos. Det enklaste förfarandet är att öka prednisolon till 10 mg dagligen, uppdelat på 1 eller 2 doser, alternativt hydrokortison 20 + 10 + 10 mg, under sjukdomsperioden. När patienten är frisk återgår man till den ursprungliga dosen. Patienter med grunddos >10 mg prednisolon behöver inte öka sin dos.

Allvarlig kroppslig påfrestning/akut binjurebarkssvikt

Vid allvarlig sjukdom, trauma, magsjuka eller annan orsak som medför svårigheter att inta eller behålla tabletter ska patienten söka akut sjukvård för bolusinjektion med 100 mg hydrokortison (Solu-Cortef) intravenöst/intramuskulärt och riklig intravenös isoton vätsketillförsel (till exempel NaCl 0,9 procent), följt av 200 mg intravenös hydrokortisoninfusion under 24 timmar, alternativt 50 mg intravenös/intramuskulär bolus var 6:e timme.

Akut binjurebarkssvikt

Patienter med glukokortikoidinducerad binjurebarkssvikt har, likt patienter med Addisons sjukdom, en risk för akut binjurebarkssvikt [20]. Det finns ingen universell definition av akut binjurebarkssvikt eller Addisonkris, men en vida accepterad definition är absolut hypotension (systoliskt blodtryck <100 mm Hg) eller relativ hypotension (>20 mm Hg lägre än vanligt) med en markant förbättring av blodtrycket inom 1 timme och förbättring av kliniska symtom inom 2 timmar efter given parenteral glukokortikoidbehandling [21]. Förutom behandling av akut binjurebarks­svikt med parenteralt hydrokortison och isoton vätske­tillförsel är det också viktigt att parallellt behandla den bakomliggande orsaken som utlöst den akuta binjurebarkssvikten. 

Uppföljning och prognos

Den behandlande läkaren har huvudansvaret för att hålla patienten informerad om glukokortikoidinducerad binjurebarkssvikt samt att se till att detta följs upp och hanteras. Glukokortikoidinducerad binjurebarkssvikt är i de flesta fall ett övergående tillstånd, men kan i vissa fall bli långvarig eller bestående, varför det är viktigt att diagnosen ställs [2]. Nedtrappning av en långvarig glukokortikoidbehandling kan göras när underliggande sjukdom bedöms vara stabil. Om patienten står på en suprafysiologisk dos kan nedtrappning ske lite snabbare till en början, men det är viktigt att nedtrappningen sker långsamt när dygnsdosen har kommit ned till fysiologiska doser (<5 mg prednisolon eller motsvarande). Förslag till ett långsamt nedtrappningsschema för prednisolon återfinns i tabell på föregående sida. 

Snabbare nedtrappning kan övervägas vid till exempel kortare behandlingskur eller uttalade kortisonbiverkningar. Vid kvarstående glukokortikoidinducerad binjurebarkssvikt kan bedömning av endokrinolog behövas för att värdera om det kan föreligga andra orsaker till binjurebarkssvikt (till exempel hypo­fyssvikt). Efter 4 år med kvarstående glukokortikoidinducerad binjurebarkssvikt är det osannolikt att funktionen återhämtar sig [22].

Varningskort

Sedan 2010 finns ett svenskt nationellt medicinskt varningskort för patienter med permanent primär och sekundär binjurebarkssvikt [23]. Då patienter med glukokortikoidbehandling löper risk att utveckla binjurebarkssvikt, vilken oftast är övergående, passar det befintliga kortet inte denna patientkategori. I Storbritannien finns sedan många år ett blått »steroid treatment card« för just detta ändamål [24]. 

I analogi med detta har nu ett svenskt blått kortisonkort tagits fram som är avsett att delas ut till patienter som påbörjar långvarig glukokortikoidbehandling. Kortet har en QR-kod som länkar till Sven­ska endokrinologföreningens webbplats, med ett förslag till behandling vid kroppsliga påfrestningar hos dessa patienter. Patienten behåller kortet i 6 månader efter avslutad glukokortikoidbehandling, om binjurebarkssvikt inte har uteslutits med provtagning enligt ovan, då denna period innebär risk för odiagnostiserad glukokortikoid­inducerad binjurebarkssvikt som lätt kan förbises.