Åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) är ett betydande problem för de äldre i samhället med risk för svår synnedsättning, särskilt vid den neovaskulära formen av sjukdomen. Vid denna form växer korioidala kärlnybildningar (CNV) in under näthinnan eller dess pigmentepitel. Blodkärlen är sköra – med vätskeläckage och blödningar – och läker så småningom med ärrbildning.
När nybildade blodkärl är belägna på betryggande avstånd från fovea (extrafoveal CNV) är termisk fotokoagulation en etablerad behandlingsmetod.
Eftersom denna behandling emellertid också skadar överliggande näthinna, kan metoden inte användas för blodkärl belägna just under fovea (subfoveal CNV). Dessa fall behandlas numera med fotodynamisk terapi (PDT), som åstadkommer en selektiv trombotisering av neovaskulariserad vävnad.
Behandlingen, som fått FDA- respektive CE-godkännande, ger en signifikant säkerställd stabilisering av synskärpan jämfört med obehandlade fall.

På grund av rekanalisering måste behandlingen upprepas var tredje månad tills läkning skett. I medeltal krävs 4–5 behandlingar. PDT sluter kärlen i det inväxande membranet men hindrar inte nybildning av blodkärl. De senaste tio åren har därför stora ansträngningar gjorts för att finna lämpliga angiogeneshämmare mot okulära kärlnybildningar.
Tillväxtfaktorn VEGF (vascular endothelial growth factor) har identifierats i exciderade neovaskulära membran från patienter med AMD och är den viktigaste av flera tillväxtfaktorer vid neovaskulär AMD. När VEGF binds till sin receptor startas en kaskad som leder till proliferation, migration och rörbildning av vaskulära endotelceller samt ökad permeabilitet. Stort intresse har därför ägnats åt att finna vägar att hämma VEGF-produktionen i ögat och för att hämma bindning till VEGF-receptorer.

Två substanser av kliniskt intresse redovisas i en artikel i JAMA: pegaptanib och ranibizumab. Pegaptanib är en aptamer, som genom att binda till VEGF-isoform 165 förhindrar aktivering av VEGF-receptorn. Detta är sannolikt viktigast vid okulär kärlnybildning.
Pegaptanib ges som intravitreala injektioner var sjätte vecka och har – i randomiserade, kontrollerade fas 3-multicenterstudier – visat signifikant säkerställd effekt beträffande stabilisering av synskärpan vid uppföjning efter 2 år. Pegaptanib (Macugen) är sedan december år 2004 godkänt i USA som läkemedel vid neovaskulär AMD.
Ranibizumab (Lucentis) är ett fragment av en monoklonal antikropp mot humant VEGF – bevacizumab (Avastin) – litet nog att penetrera retinas alla lager från glaskroppen till subretinala rummet.
Ranibizumab ges i intravitreal injektion var fjärde vecka. Substansen binder alla VEGF-isoformer och har i fas 2-studier visat goda resultat med signifikant säkerställd effekt beträffande stabilisering av synskärpan.
Kliniska fas 3-studier pågår.
Båda dessa behandlingar kräver upprepade intravitreala injektioner med viss åtföljande risk för allvarliga komplikationer som endoftalmit och näthinneavlossning.
Även om risken vid varje enskild injektion är relativt liten innebär upprepade injektioner under flera år (möjligen livslång behandling) en kumulativt ökad risk.

Författarna diskuterar också risker med systemisk påverkan. Vid neovaskulär ögonsjukdom är den normalt täta blod–retinabarriären nedbruten.
Farmakokinetiska undersökningar efter intravitreal injektion av pegaptanib och ranibizumab har påvisat låga halter av preparaten i plasma. Om dessa låga halter har betydelse på sikt är inte känt.
VEGF spelar en viktig biologisk roll både normalt sett och vid olika sjukdomstillstånd.
VEGF behövs – under normala förhållanden – vid tex sårläkning, bentillväxt, i endometriecykeln och vid vaskularisering av placenta.
Vid ischemisk kardiovaskulär och perifer vaskulär sjukdom behövs VEGF för bildning av nödvändiga kollateraler.
Kan en långsiktig systemisk men svag inhibition av VEGF ha betydelse vid sådana sjukdomstillstånd? Funderingar i den vägen har aktualiserats efter rapporter från behandling av patienter med metastaserande koloncancer. Patienter med koloncancer som behandlades med intravenös injektion av en VEGF- antikropp (Avastin) i kombination med cytostatika uppvisade dubbelt så hög risk för tromboembolisk sjukdom som patienter som erhöll standardbehandling.

Utöver effekter på kärlsystemet förefaller VEGF spela en viktig roll för neuronala funktioner. En ALS-liknande symtombild har påvisats hos försöksdjur med VEGF-brist.
Försök in vitro tyder på att VEGF har betydelse för differentiering och överlevnad av fotoreceptorer. Kan VEGF-inhibition vid behandling av AMD påverka fotoreceptorerna på lång sikt?
En uppföljning efter ett års behandling med pegaptanib är lugnande. Uppföjningen visade att det inte förelåg någon skillnad mellan behandlingsgrupp och kontrollgrupp beträffande kardiovaskulära biverkningar och dödlighet. Eftersom högriskpatienter inte tilläts deltaga i studien återstår emellertid att se om liknande resultat kan uppnås i klinisk vardag.
Även flera andra preparat för intravenös eller intravitreal tillförsel mot CNV vid AMD är under klinisk prövning.

Antiangiogenesbehandling vid neovaskulär AMD synes lovande, men – påpekar författarna till artikeln i JAMA – entusiasmen bör balanseras mot risken för såväl lokala som systemiska biverkningar. Det är viktigt att utveckla preparat som kan administreras till målorganet på ett säkrare och mer precist sätt.


Ögonbottenfotografi av neovaskulär AMD där nybildade korioidala blodkärl vuxit in under makula och givit en subretinal blödning