I aprilnumret av Nature Medicine beskrivs två unga män med X-kromosombunden kronisk granulomatös sjukdom (X-CGD) med livshotande infektioner som behandlats med genterapi. Efter genterapin läkte bägges svåra infektioner.
X-CGD orsakas av en mutation i den gen som kodar för gp91phox. Mutationen leder till defekt superoxidproduktion och hämmad avdödning av fagocyterade bakterier genom att antimikrobiella enzymer inte aktiveras. Då myeloida celler med normal funktion i gp91phox inte har en överlevnadsfördel framför defekta celler gavs patienterna cytostatika, som vid konventionell blodstamcellstransplantation, med förhoppningen att få en stabil myelopoes dominerad av de gentransfererade cellerna.
Andelen gentransfererade myeloida celler var emellertid låg, men 4–6 månader efter infusion av de genförändrade cellerna ökade andelen oväntat till 60– 70 procent av antalet granulocyter. Detta visade sig bero på att vid den slumpmässiga integrationen av genmaterialet hade en aktivering skett av tre gener som är viktiga för myelopoesen och som gav en fördel för de gentransfererade cellerna.
Gruppen har också behandlat en pojke med X-CGD och svåra infektioner [opublicerad]. Även denna patient läkte sina svåra infektioner, trots att andelen gentransfererade celler var mycket låg (0,5 procent), och någon insertion i eller i närheten av gener som aktiverar myelopoesen har inte skett.
Resultaten visar att genterapin har stora potentiella möjligheter men framför allt att det är mycket långt kvar till dess att den är en säker behandling som kan ersätta stamcellstransplantation eller enzymterapi vid vissa hereditära sjukdomar.
Dagens virusvektorer innebär slumpmässig integration av den transfererade genen. Detta kan betyda aktivering av gener som leder till okontrollerad cellproliferation. Av tio barn med X-kromosombunden svår kombinerad immundefekt som behandlades med genterapi i Paris vid Hôpital Necker-Enfants Malades har tre utvecklat lymfatisk malignitet.
I den aktuella rapporten ledde i stället den slumpmässiga integrationen till aktivering av myelopoesen, där tursamt nog de genkorrigerade cellernas tillväxt fortfarande styrdes normalt, och därför förblev det totala antalet neutrofila granulocyter i perifert blod normalt.