Svår medfödd neutropeni beskrevs för första gången i en artikel i Läkartidningen av den svenske barnläkaren Rolf Kostmann [1]. I en avhandling som publicerades 1956 som ett supplement till Acta Paediatrica kallade han sjukdomen för »infantil genetisk agranulocytos«. Den gängse benämningen över hela världen är idag Kostmanns sjukdom.

Det är en sällsynt sjukdom som drabbar omkring 1–2 per miljon invånare och karakteriseras av bestående neutropeni (absolut neutrofilantal, ANC, 0,5 109/l) samt ett mognadsstopp i myelopoesen i benmärgen. Dessa patienter är mycket infektionsbenägna till följd av avsaknaden av mogna neutrofila granulocyter i blodbanan, och sjukdomen var tidigare i princip dödlig, men behandling med granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) har ökat överlevnaden och förbättrat livskvaliteten hos dessa patienter.
Vi har nyligen, i samband med 50-årsjubileet av Rolf Kostmanns banbrytande avhandling, rapporterat i Läkartidningen om diagnostik och behandling av Kostmanns sjukdom samt om senare års svenska forskningsinsatser kring denna sjukdom [2].

Vår forskargrupp beskrev således för ett par år sedan en ökad apoptos (programmerad celldöd) i myeloida förstadier i benmärgen hos patienter med Kostmanns sjukdom och kunde även påvisa en kontinuerlig frisättning av cytokrom c från mitokondrierna i dessa celler [3].
Cytokrom c-frisättning fungerar som en viktig signal för apoptos, och vi fann att detta steg i apoptosprocessen hämmades av rekombinant G-CSF vid experiment som gjordes med isolerade benmärgsstamceller. Utifrån dessa observationer drog vi slutsatsen att den ökade graden av apoptos troligen ligger bakom den av Rolf Kostmann beskrivna mognadshämmningen i benmärgen hos patienter med medfödd neutropeni.
Svår medfödd neutropeni förekommer dels som en autosomalt recessiv sjukdom, dels som en autosomalt dominant sjukdom [2]. Hos den senare patientgruppen har forskare i USA funnit mutationer i en gen som kallas ELA-2 och som kodar för ett proteas, neutrofilt elastas [4]. Mutationer i ELA-2-genen har däremot inte kunnat påvisas hos patienter med den recessivt nedärvda formen av medfödd neutropeni.

I en studie som publicerades i januarinumret av Nature Genetics avslöjas nu för första gången den genetiska förklaringen till Kostmanns sjukdom med recessiv nedärvning [5]. Forskare i Hannover, som studerat tre kurdiska familjer med ett flertal fall av Kostmanns sjukdom, fann homozygota mutationer i en gen som benämns HAX1.
I samarbete med dessa tyska kolleger och med forskare vid Uppsala universitet kunde förändringar i samma gen påvisas även hos tre individer tillhörande den ursprungliga svenska familjen som Rolf Kostmann studerade i sin avhandling, och som vi nyligen studerat med avseende på apoptos.

HAX1-genen kodar för ett protein, HAX-1 (HS-1-associated protein X) som sitter i mitokondrien och som behövs för att skydda cellen mot apoptos [5].
Denna upptäckt, som alltså gjordes 50 år efter Kostmanns avhandling, innebär därmed att pusselbitarna nu faller på plats och att gåtan får sin förklaring. Det kan med andra ord anses bevisat att Kostmanns sjukdom beror på en ökad apoptos av myeloida stamceller i benmärgen och en därmed minskad utmognad av neutrofila granulocyter.

Det är också rimligt att tro att behandlingen med rekombinant tillväxtfaktor är effektiv hos dessa patienter just genom att den ökade apoptosen i benmärgen hämmas.
Forskningen kring denna ovanliga sjukdom har således lärt oss mycket om regleringen av den normala myelopoesen och visar att den genetiska regleringen av apoptosprocessen är avgörande för utvecklingen av neutrofila granulocyter.

Dessa resultat innebär även att en förbättrad molekylärgenetisk diagnostik av svår medfödd neutropeni nu är möjlig.
Dock återstår vissa frågor, exempelvis varför så många patienter med medfödd neutropeni utvecklar sekundära maligniteter (myelodysplastiskt syndrom/ akut myeloisk leukemi) senare i livet. Knockoutmöss som saknar genen för HAX-1 kan komma att utgöra ett viktigt verktyg i denna forskning.



Foto: Science Photo Library
Hos patienter med Kostmanns sjukdom ses en ökad grad av apoptos av myeloida stamceller. Nya rön visar att Kostmanns sjukdom beror på nedärvda mutationer i HAX1, en gen som kodar för ett protein som skyddar mot apoptos. Bilden visar en frisk och en apoptotisk cell från benmärgen.